6.6. ЛЕЧЕНИЕ

Несмотря на то что лечение ВИЧ-инфекции остается сложнейшей и не-решенной проблемой, имеются, безусловно, некоторые успехи. Об этом, по мнению Е.С.Белозерова (2000), свидетельствуют следующие факты: если в 1986 году свыше 70% инфицированных в ближайшие 2 года заболели СПИ-Дом или умерли, то среди инфицированных в 1989 году – лишь 20%, так как к этому времени в практику лечения был внедрен азидотимидин.

Существуют 4 пути решения проблемы лечения ВИЧ-инфекции:

1) антивирусная терапия;

2) симптоматическая терапия, направленная на оппортунистическую бак-териальную, вирусную, паразитарную или грибковую инфекцию;

3) коррекция иммунодефицита и иммуномодулирующая терапия;

4) терапия онкопатологии.

В настоящее время разрабатывается и на различных стадиях течения ВИЧ-инфекции применяется в клинической практике значительное количе-ство препаратов.

Разработка этиотропной терапии базируется на ряде принципиальных подходов:

1) блокада лиганд вируса (в первую очередь gp120, gp41) анти gp120- и gp41- антителами;

2) создание препаратов, имитирующих рецепторы CD4, которые соединя-лись бы с лигандами вируса и блокировали его возможность соеди-няться с клеткой-мишенью;

3) блокада ферментных систем, обеспечивающих репликацию вируса в клетке-мишени: а) ингибиторы протеаз, осуществляющие «раздевание» вируса, проникшего в цитоплазму клетки-мишени, б) ингибиторы об-ратной транскриптазы, обеспечивающей транскрипцию РНК вируса в ДНК, в) ингибиторы интегразы, обеспечивающей объединение ДНК вируса с ДНК клетки, г) ингибиторы Н-РНК-азы, обеспечивающей де-градацию нитей РНК вириона;

4) ингибиторы регуляторных генов tat и rev, нарушающих транскрипцию и трансляцию вирусных белков;

5) ингибиторы посттрансляционных процессов.

Первичная цель антиретровирусной терапии – максимальная и продол-жительная супрессия вирусной нагрузки, восстановление и/или предупреж-дение нарушений функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение летальности и смертности инфицированных ВИЧ.

Вирусная нагрузка является прогностическим фактором развития ВИЧ-инфекции. Снижение вирусной нагрузки под влиянием антиретровирусной терапии приводит к положительным клиническим изменениям. Высокоак-тивная антиретровирусная терапия часто приводит к повышению количества CD4+ на 100-200 клеток/мл и более. Повышение количества CD4+ обычно отражает степень супрессии вирусной нагрузки. И, наоборот, продолжитель-ная супрессия вирусов наблюдается при достижении наиболее высокого ко-личества CD4+ в процессе лечения.

В табл. 6 представлены положительные и отрицательные стороны ран-него начала противовирусной терапии ВИЧ-инфекции, а в табл. 7 – показа-ния к началу терапии больных на поздних стадиях заболевания.

До недавнего времени среди противовирусных препаратов, непосред-ственно действующих на ВИЧ, использовался только азидотимидин (зидову-дин, ретровир, тимозид). Этот препарат за счет ингибирования обратной транскриптазы тормозит репликацию ВИЧ-1, ВИЧ-2 и других ретровирусов. Применение азидотимидина позволило снизить летальность, уменьшить ко-личество оппортунистических инфекций в 5 раз. При лечении CD4+ лимфо-пения развивалась более замедленными темпами, у больных нарастала масса тела. Недостатком терапии азидотимидином является формирование устой-чивости вирусов при приеме свыше 6 месяцев. Побочные эффекты азидоти-мидина касаются прежде всего его влияния на гемопоэз. Нейтропения, ане-мия возникают примерно у 50% пациентов, у части больных возникает мио-патия.

Внедрение аналогов нуклеозидов нового поколения, ингибирующих об-ратную транскриптазу, синтез ряда ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы коренным образом изменили тера-пию ВИЧ-инфекции. Полагают, что заболевание перестало быть фатальной болезнью и можно говорить об эре терапевтического эффекта (Велла С., 1999). У 70-80% терапия позволила добиваться положительного эффекта. Активная противовирусная терапия в настоящее время позволяет перевести процесс в хроническое течение. К наиболее перспективным аналогам нуклео-зидов с активностью против обратной транскриптазы относятся диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, адефовир, ладанозин. Среди ненуклео-зидных аналогов с активностью против обратной транскриптазы в клиниче-скую практику внедрены делавирдин и невирапин (вирамун). Среди ингиби-торов протеазы в лечении ВИЧ-инфекции используются индинавир, саквина-вир, ритонавир, нельфинавир.

Таблица 7.

Показания к началу антиретровирусной терапии у пациентов

с поздними стадиями инфекции ВИЧ

Примечание: bDNA, RT-PCR – методы определения РНК ВИЧ

Применение ингибиторов обратной транскриптазы позволило сущест-венно замедлить прогрессию ВИЧ-инфекции, улучшить функцию иммунной системы и продлить жизнь больного. К недостаткам этой группы препаратов относятся быстрое формирование к ним вирусной резистентности, неполное подавление репликации вируса, высокая токсичность. Наиболее часто побоч-ные эффекты проявляются анемией, поражением желудочно-кишечного тракта, неврологической симптоматикой, кожной сыпью.

Ингибиторы протеазы (криксиван, инвираза), проникая в инфициро-ванные вирусом клетки, блокируют активность вирусной протеазы, препят-ствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Они более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы. Поскольку протеаза ВИЧ отлича-ется от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют изби-рательно, не блокируя функцию протеаз клеток человека. К этим препаратам быстро формируются устойчивые клоны вирусов; они довольно токсичны и через 1-2 года терапии развивается липоидная дистрофия.

Одним из путей получения максимальной пользы от лечения является замена противовирусных препаратов.

Современная концепция применения антивирусных препаратов по-строена на комплексном применении средств с различными точками прило-жения. Чаще всего прибегают к «тритерапии», включающей комбинацию двух ингибиторов обратной транскриптазы с одним из ингибиторов протеа-зы. За счет применения «тритерапии» удалось снизить показатель смертности в 3 раза.

В 1997 году в США разработано новое руководство по лечению боль-ных ВИЧ-инфекцией взрослых и подростков, включающее несколько осно-вополагающих принципов:

• раннее назначение антиретровирусных препаратов;

• регулярная оценка уровня репликационного процесса;

• индивидуальный подход к антиретровирусной терапии;

• назначение антиретровирусных препаратов показано даже в случае вирус-ной нагрузки на плазму ниже уровня определения ПЦР;

• лица, выявленные в период острой первичной ВИЧ-инфекции (синдром острой сероконверсии), нуждаются в антиретровирусной терапии без уче-та уровня вирусной нагрузки на плазму (в том числе ниже определяемого в ПЦР) в целях супрессии репликации вируса;

• обеспечение длительной супрессии вируса за счет комбинации антирет-ровирусных препаратов постоянного применения с препаратами курсово-го, временного применения;

• в комплексной антиретровирусной терапии каждый лекарственный препа-рат назначается в соответствии с его дозировкой, способом и схемой ле-чения;

• комбинация из имеющихся антиретровирусных препаратов ограничивает-ся механизмом их действия, совместимостью и взаимодействием, явле-ниями синергизма и антагонизма;

• при лечении женщин не обращается внимание на наличие беременности;

• принципы антиретровирусной терапии детей и подростков сохраняются с учетом особенностей их организма, в том числе иммунной системы и своеобразия реакций на лекарственные средства.

Существенным тормозом к широкому применению «тритерапии» ВИЧ-инфекции относится ее дороговизна – около 1 тыс. долларов США в месяц на 1 больного.

Применение новых лекарственных препаратов с ретровирусным эффектом существенно улучшило эффективность терапии больных, однако не сняло проблемы лечения, ибо вирус сохраняется в пораженных клетках и, следова-тельно, очищения организма от вируса на современном этапе достичь не уда-ется. Кроме того, активная антиретровирусная терапия не полностью восста-навливает иммунную систему. Это диктует необходимость поиска и внедре-ния принципиально новых методов терапии, направленной на усиление им-мунитета. Проводятся исследования по использованию различных средств иммунотерапии. Среди них выделяют ремун – это лишенная gp120 инакти-вированная вакцина из цельного вируса.

Главной целью активной антиретровирусной терапии является достиже-ние максимальной и длительной супрессии вируса с целью создания условий для восстановления иммунной системы, поврежденной ВИЧ. Последнее по-зволит иммунной системе осуществлять эффективный контроль за реплика-цией вируса и этим предотвратить развитие суперинфекции, характерной для СПИДа.

Первичный дефект иммунной системы при ВИЧ-инфекции проявляется снижением уровня CD4+ клеток, на фоне которого идет угнетение ГЗТ, уменьшение пролиферативного ответа, уменьшение продукции цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-12, гамма-интерферон). Отмечено увеличение продукции провос-палителных цитокинов, например, ИЛ-1, ФНО.

Со времени широкого применения активной антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией значительно уменьшилось развитие суперинфек-ции и снизилась смертность, что является объективным показателем улуч-шения функции иммунной системы – идет закономерное увеличение числа CD4+, CD8+. Отмечено некоторое усиление лимфопролиферативного ответа на некоторые антигены. Считают, что восстановление CD4+ Т-клеток после интенсивной антиретровирусной терапии является следствием усиленной продукции Т-клеток, увеличенной миграцией Т-клеток из тканей в кровь и изменения путей миграции Т-клеток.

Активная антиретровирусная терапия противопоказана больным алкого-лизмом, наркоманией, лицам с клиникой энцефалопатии, то есть всем тем, кто не в состоянии контролировать свое поведение.

Таким образом, достигнуты отчетливые положительные эффекты у боль-ных ВИЧ-инфекцией с момента внедрения активной антиретровирусной те-рапии, которая позволяет снизить уровень вирусной нагрузки, повысить уро-вень CD4+ клеток в крови, предотвратить присоединение суперинфекции и перевести заболевание в хроническое течение. Однако этого удается достичь только у 70 –80% больных. Даже при положительном эффекте антиретрови-русной терапии не прекращается репликация вируса. Терапия требует высо-кой дисциплины от больного, и она весьма дорога. Даже при самом опти-мальном варианте больной должен настроиться на лечение в течение 20-30 лет.

В настоящее время считают, что решение вопроса о восстановлении им-мунитета у больных ВИЧ-инфекцией, вероятно, может быть связано с при-менением цитокинов и сейчас активно в экспериментах на животных изуча-ются эффекты ИЛ-7 и ИЛ-13 (Laurence J., 1998).

В 1999 году в трех публикациях американских исследователей предложе-ны принципиально новые подходы в борьбе с ВИЧ-инфекцией. S.Dowdy (1999) создал белок, вызывающий апоптоз, то есть запрограммированную ги-бель клеток, инфицированных ВИЧ. Этот белок представляет собой комплекс вирусного протеина продукта гена - tat и фермента каспазы-3. Tat-протеин избирательно проникает в уже инфицированную клетку, а каспаза-3 запуска-ет каскад активации протеолитических ферментов, что вызывает гибель клетки. Полученную молекулу-обманщик автор назвал «троянским конем» и предлагает использовать подобный комплексный белок также для лечения других вирусных заболеваний, например гепатита С и цитомегаловирусной инфекции.

S.Brodie et al. (1999) путем культивирования клеток от ВИЧ-инфицированных получили клоны цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), специфичных к gag-протеину. Затем эти клетки были введены тем же паци-ентам. После каждой инфузии отмечалось снижение количества инфициро-ванных Т-хелперов. Введенные клетки проникали в лимфатические узлы и концентрировались вокруг инфицированных лимфоцитов.

M.Hellerstein (1999) показал, что ВИЧ может снижать количество CD4-клеток и вызывать иммунодефицит не только поражая имеющиеся Т-хелперы, но и подавляя их регенерацию в лимфоидной ткани. Это означает, что лечебные мероприятия, направленные на стимуляцию обновления пула Т-хелперов, могут оказаться эффективными в предупреждении развития ВИЧ-инфекции. До этого доминировало мнение, что регенерация лимфоци-тов у ВИЧ-инфицированных идет на пределе возможностей и стимулировать ее бессмысленно.

Рассмотрение проблемы лечения СПИДа было бы неполным, если не со-слаться на подробно разработанные в настоящее время схемы лечения сопут-ствующих инфекций, паразитарных и грибковых поражений, пневмоцистных пневмоний и угрожающих жизни больного состояний, которые осложняют течение основного заболевания. Комплексный подход к лечению ВИЧ-инфекции включает использование высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия, применение методов интенсивной терапии, специальный уход и режим. Особое внимание следует обращать на возможное повышение токсичности сильнодействующих лекарственных препаратов у больных СПИДом и необходимость избегать применения цитостатиков, которые мог-ли бы вызвать дальнейшее ухудшение состояния системы иммунитета.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел