2.2.4. Патогенез грамположительного и грамотрицательного сепсиса

Грамположительные микроорганизмы не содержат в клеточной стенке эн-дотоксина, имеют липополисахаридную капсулу, их клеточная стенка содер-жит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Каж-дый из этих слоев может содержать такие полимеры, как тейхоновая, тейху-роновая кислоты, полисахариды. На поверхности клеток располагаются спе-цифические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококко-вый протеин М. Развитие септического ответа индуцируют гликоколикс грамположительной микрофлоры, предшественники пептидогликана и дру-гие компоненты клеточной стенки. Установлено, что предшественники пеп-тидогликана и другие компоненты клеточной стенки индуцируют продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО, ИЛ-1. Пептидогликаны и тейхоно-вая кислота активируют альтернативные пути активации комплемента, изме-няют активность макрофагов и лимфоцитов (Р.Бэлк, 1994). Комплекс ответ-ных реакций на инвазию грамположительной инфекции является более сложным по сравнению с таковыми при эндотоксикозом. В то же время от-мечаются и общие с эндотоксикозе закономерности формирования метабо-лических и функциональных расстройств.

В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительной микрофлоры, реализующих свои эффекты через индук-цию цитокинов, воспалительных лейкотриенов, простагландинов, а также че-рез каскад реакций активации системы комплемента, тромбоцитарного звена системы гемостаза, коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Одним из токсинов, выделенных при грамположительном сепсисе, является токсин-1, который, действуя подобно эндотоксину, вызывает синдром септического шока, инициирует системный воспалительный ответ.

Подобно грамотрицательным бактериям грамположительные бактерии за счет продуцируемых ими токсических субстанций повышают проницаемость сосудистой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, повышают проницаемость цито-плазматических мембран, вызывая развитие цитолиза.

Ведущая роль в развитии грамотрицательного сепсиса отводится эндоток-сину.

Как известно, эндотоксины продуцируются различными грамотрицатель-ными бактериями, в частности, кишечной палочкой, протеем, сальмонелла-ми, шигеллами, менингококком и другими возбудителями инфекций.

Установлено, что клеточная оболочка грамотрицательных бактерий имеет три слоя: внутренний (цитоплазматическая мембрана), средний слой (плот-ная мембрана, пептидогликановый слой) и наружный слой (наружная мем-брана, представленная липопротеидами и липополисахаридами). Липидные компоненты в наружной мембране расположены асимметрично: фосфолипи-ды находятся преимущественно внутри, а липополисахариды (ЛПС) локали-зованы во внешней части наружной мембраны (Езепчук Ю.В., 1985). ЛПС как поверхностная структура бактериальной клетки включает О-антигены, несущие в себе сайты связывания для антибактериальных антител, рецепто-ры для бактериофагов. ЛПС влияют на рост и жизнедеятельность грамотри-цательных бактерий. В то же время ЛПС у человека и животных вызывает выраженный эндотоксический эффект.

ЛПС, выделенный из различных видов бактерий, состоит из гетеро-полисахаридной части, которая ковалентно связана с липидным компонен-том, названным липидом А. Эти две части детерминируют различные свой-ства ЛПС.

Гетерополисахаридная часть (О-специфические боковые цепи и ядро) не-сет структуры, которые распознаются лектинами, специфическими антите-лами и бактериофагами. Другая функционально важная часть ЛПС – липид А – ответственна за эндотоксический эффект. Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бактерий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологическими эффектами, в частности, пироген-ностью, летальной токсичностью, иммуногенностью, митогенностью, связы-вается с мембраной клеток эукариотов, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов кислорода, оксида азота, активирует прокоагулянтную систему и систему фибринолиза.

Помимо эндотоксина в развитии грамотрицательного сепсиса определен-ная роль отводится экзотоксинам.

Патогенез сепсиса и септического шока. В настоящее время очевидно, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной комплек-са разнообразных метаболических, структурных и функциональных рас-стройств, свойственных сепсису. Очевидно, что сепсис представляет собой системный воспалительный ответ, индуцируемый не только комплексом ток-сических соединений, присущих бактериальной клетке, но и громадным ко-личеством образующихся медиаторов воспаления в клетках различных орга-нов и тканей, обладающих взаимопотенцирующим действием и обусловли-вающим полиморфизм клинических проявлений патологии.

Характерным признаком сепсиса является развитие лихорадочной реак-ции, обусловленной избыточной продукцией эндопирогенов. В ряде случаев у пожилых субъектов с исходно нарушенной терморегуляцией сепсис разви-вается на фоне гипотермии.

Нарушения внешнего дыхания проявляются вначале развитием гипервен-тиляционного ответа с последующим формированием дыхательного алкалоза и утомлением дыхательной мускулатуры.

Выраженные функциональные сдвиги свойственны сердечно-сосу-дистой системе, которые в конечном итоге в значительной мере определяют исход сепсиса, причем в ранней фазе сепсиса отмечается снижение периферическо-го сосудистого сопротивления на фоне увеличения сердечного выброса, ре-зультатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может сни-жаться, между тем периферическое сосудистое сопротивление либо остается сниженным, либо возрастает, однако гипотензия сохраняется.

Естественно, что снижение артериального давления, а также патогенное воздействие токсических и ферментных факторов патогенности микроорга-низмов являются причинами развития преренальной, а затем ренальной фор-мы почечной недостаточности с характерными признаками ее в виде гипера-зотемии и олигурии.

Достаточно быстро вовлекается в системный воспалительный процесс пе-чень, развиваются желтуха, диспротеинемия.

При сепсисе нередко поражается и центральная нервная система, что про-является дезориентацией больного, летаргией, вобуждением.

Одним из ранних проявлений сепсиса является расстройство коагуляци-онного гемостаза и фибринолиза, развитие ДВС-синдрома.

Неуклонное падение артериального давления, депонирование крови в пе-риферических сосудах, развитие явлений стаза, внутриорганных и внутрипо-лостных геморрагий являются важнейшими факторами прогрессирующей острой сосудистой недостаточности, полиорганной недостаточности, пер-вичной остановки дыхания и гибели больного.

Грозным осложнением сепсиса является септический шок, характери-зующийся прогрессирующей гипотензией, несмотря на инфузионную тера-пию, нарушением тканевой перфузии, развитием лактатацидоза, олигурии, полиорганной недостаточности, расстройствами гемостаза и микроциркуля-ции, развитием геморрагического синдрома.

Септический шок скоротечен, диагностика его достаточно трудна, не-смотря на стереотипность клинических проявлений, требует незамедлитель-ной патогенетически обоснованной терапии, адаптированной к характеру ме-таболических и функциональных расстройств у конкретного данного больно-го.

Какова же динамика образования воспалительных медиаторов, опосре-дующих цитопатогенные эффекты токсических факторов грамположитель-ной и грамотрицательной микрофлоры в процессе развития сепсиса и септи-ческого шока?

В настоящее время более четко систематизированы механизмы развития эндотоксикоза и соответственно грамотрицательного сепсиса.

Первичные или начальные этапы развития обусловлены способностью эн-дотоксина рецептироваться различными клетками крови, в частности, тром-боцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, базо-филами, эозинофилами, тучными клетками, гепатоцитами.

Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен дис-социации между степенью эндотоксемии и тяжестью клинических проявле-ний патологии, когда при отсутствии циркулирующего токсина в крови раз-вивается характерная картина токсикоза и шока.

Важнейшими медиаторами септического воспалительного ответа являют-ся комплемент; продукты метаболизма арахидоновой кислоты – лейкотрие-ны, простагландины, простациклин, тромбоксан; цитокины – ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; гистамин; клеточные адгезивные молекулы; каскад ферментов прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем; лизосо-мальные ферменты; активные формы кислорода; оксид азота и др. (Dinarello C.A., Clowes G.H.A., Gordon A.H. et al., 1986; Evans G.F., Snyder V.M., Butler L.G., 1989; Jоbotson G.C., Wallace J.L., 1989).

Указанные медиаторы, что очевидно, являются и медиаторами локальной воспалительной реакции. Детальная классификация этих медиаторов, их происхождение и оценка биологического действия даны выше.

На раннем этапе эндотоксемии мононуклеары служат источником выбро-са ФНО и ИЛ-1, являющихся основными медиаторами эндотоксе-мии. Отме-чено также и возрастание ИЛ-6. Антигенстимулированные макро-фаги спо-собствуют образованию метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана А2, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, ФАТ, оксида азота (Зербина Д.Д., Лукасевич Л.Л., 1989).

Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септиче-ских реакциях также являются источником образования ряда цитокинов, в частности, ФАТ, фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных бел-ков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простаг-ландинов, свободных радикалов.

В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с систем-ным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы.

Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически ак-тивных соединений, в частности, катехоламинов, серотонина, тромбоксана А2, тромбоцитарных факторов свертывания крови.

Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечен в пато-физиологию сепсиса. Патологическая активация комплемента может начи-наться при участии бактерий, иммунных комплексов, поврежденных клеток эндотелия (Harlan J., Winn R., Hildebranolt S., Harker L., 1983). В свою оче-редь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, мак-рофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную ре-акцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радика-лов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего по-ражаются легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повре-ждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А2, оксида азота, свободных радикалов, вы-зывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопле-ние вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неодно-значным изменением тонуса сосудов: вазодила-тирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и де-прессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактив-ных соединений в динамике сепсиса.

Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-син-тетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и ос-вобождению значительного количества NO (Forstermann H., Schmidt H.H., Pollock J.C., 1991; Марков Х.М., 1996) В свою очередь, NO внутри гладко-мышечной клетки связывается с геминовой простетической группой цито-зольной гуанилатциклазы, образуя нитрозилгеминовый комплекс, являю-щийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ в гладкомышечных элементах и развитие вазодилятации сосу-дов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором акти-вации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние (Раевский К.С., 1997).

Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствиительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.

Однако в ряде работ показано, что в процессе развития септического со-стояния возможно возрастание уровня тромбоксана А2, серотонина, катехо-ламинов, что может привести к развитию сосудистых спастических реакций.

Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели кле-ток). Экспериментально установлено, что ФАТ ФНО вызывают развитие ги-потонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной ро-ли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке.

Проведенные нами исследования в экспериментах с моделированием хо-лерного эндотоксикоза в опытах на белых крысах позволили установить до-зозависимую активацию процессов липопероксидации, характеризующуюся избыточным накоплением в плазме крови и эритроцитах малонового диаль-дегида, диеновых конъюгатов на фоне подавления активности СОД и катала-зы - ключевых ферментов антиоксидантной системы (Понукалина Е.В., Ки-ричук В.Ф., Чеснокова Н.П., Адамов А.К., 1997; Понукалина Е.В., Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А., 1998; Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., 1998).

Параллельно проведенное изучение реологических свойств крови на мо-дели холерного эндотоксикоза, достигаемого внутрибрюшинным введением белым крысам эндотоксина в дозе, эквивалентной ДЛ50, свидетельствовало об усилении разрушения эритроцитарных агрегатов, нарушении деформи-руемости эритроцитов, появлении так называемых "жестких" эритроцитов. Как известно, появление "жестких" эритроцитов в значительной мере может быть обусловлено активацией процессов липопероксидации, приводящей к распаду лецитина и усилению гемолиза.

Касаясь значимости активации процессов свободнорадикального окисле-ния в динамике эндотоксикоза, следует отметить, что промежуточные про-дукты пероксидации липидов обладают мощным сосудорасширяющим дей-ствием, а конечная генерация гипохлоридных и гипероксидных радикалов полностью дезорганизует метаболизм клеток.

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что коллаптоидно-шоковую артериальную гипотонию при сепсисе обусловливают вазоактив-ные соединения с разнонаправленными механизмами действия: ФНО, ФАТ, ИЛ-1, лейкотриены, простагландины, кинины, комплемент, гистамин, серо-тонин и др. Молекулярно-клеточные механизмы их действия представлены выше.

Прогрессирующая гипотония в динамике шока сочетается с экстра-вазацией жидкости, патологическим депонированием крови, развитием стаза, тромбоза, геморрагий в сосудах микроциркуляторного русла различных пе-риферических органов и тканей, что приводит к развитию в них дистрофиче-ских процессов, очаговых некрозов.

Расстройства микроциркуляции при септических состояниях обусловлены активацией трех взаимосвязанных механизмов:

а) внутреннего механизма формирования протромбиназы за счет актива-ции XII фактора с участием комплемента, иммунных комплексов, высоко-молекулярного кининогена;

б) внешнего механизма гемостаза за счет освобождения эндотелием, гра-нулоцитарно-макрофагальными элементами тромбопластина;

в) тромбоцитарного звена системы гемостаза, так как тромбоциты первы-ми захватывают липополисахарид (эндотоксин), активируются и стимулиру-ют различные клеточные элементы к продукции цитокинов – ФАТ, ФНО, ИЛ-1, протеаз, усиливающих и ускоряющих коагуляцию крови.

Следует отметить, что повышенную свертываемость крови можно диагно-стировать лишь в начальной стадии эндотоксикоза, а в поздней - и тем более при шоке – система гемостаза находится в состоянии выраженной гипокоа-гуляции вплоть до полного несвертывания крови. Это обстоятельство объяс-няется мощным усилением антикоагуляционного потенциала крови.

Механизмы гипокоагуляции крови включают в себя прямое влияние эндо-токсина на антикоагулянтные механизмы за счет усиления высвобождения антикоагулянтов клеточно-тканевого происхождения. В ответ на первичное усиление активности прокоагулянтной системы крови под влиянием эндо-токсина и цитокинов возникает компенсаторное усиление синтеза и секреции естественных первичных антикоагулянтов, в частности, гепарина, антитром-бина III -I-антитрипсина, антитромбопластина, 2-макроглобулина и др. В то же время в динамике эндотоксикоза в кровотоке появляются вторичные антикоагулянты, образующиеся в ходе ферментативной деактивации и дегра-дации коагуляционных факторов, а также фибринолиза. Эти вторичные анти-коагулянты представлены фибрином, продуктами деградации фибрина и фибриногена, клеточными протеиназами, расщепляющими активные факто-ры коагуляции, неферментативными комплексами адреналина с гепарином, фибриногеном и его фрагментами.

Характерной для эндотоксикоза является и активация фибринолиза по внутреннему и внешнему механизмам (Грачев С.В., Якунин Г.А., Новочадов В.В., Ярошенко И.Ф., 1992).

Первый связан с активацией XII фактора, который запускает не только каскад последовательно активирующихся коагуляционных факторов, но од-новременно растормаживает плазменные активаторы плазминогена, увели-чивая содержание и активность плазмина.

Активация внешнего механизма фибринолиза обеспечивается эндо-токсином за счет секреции многочисленных протеаз активированными клет-ками иммунной и ретикулоэндотелиальной системы.

В ряде исследований отмечено, что при эндотоксиновом шоке система фибринолиза может не усиливаться, а угнетаться. Это может быть обуслов-лено чрезмерной активацией антикоагуляционных механизмов, обеспечи-вающих помимо блокады прокоагулянтных факторов ингибирование систе-мы фибринолиза.

Важнейшими факторами антифибринолитической системы являются бел-ки острой фазы с ингибиторной функцией по отношению к широкому спек-тру протеаз, в том числе и плазмину. Индукторами синтеза белков острой фа-зы являются ИЛ-1, ИЛ-6, ФАТ, ФНО, -интерферон, ростовые факторы кле-ток. Антифибринолитическим действием обладают многие липиды плазмы крови – холестерин, ЛПОНП, ЛПНП, триглицериды.

Обращает на себя внимание тот факт, что большинство экспери-ментальных исследований по изучению влияния бактериальных эндотокси-нов на состояние процессов коагуляционного гемостаза и фибринолиза про-ведено на высокочувствительных животных – морских свинках, кроликах, белых мышах, для которых характерна чрезвычайно короткая фаза гиперкоа-гуляции в динамике ДВС-синдрома, сменяющаяся гипокоагуляционными сдвигами с выраженным истощением факторов прокоагулянтной системы на фоне активации антикоагулянтных механизмов.

Следует отметить, что изучение молекулярно-клеточных механизмов рас-стройств гемостатического потенциала крови наиболее целесообразно в экс-перименте в начальном периоде индукции гиперкоагуляционных сдвигов для выявления всей динамики расстройств взаимодействия прокоагулянтной, ан-тикоагулянтной и фибринолитической систем для разработки принципов ме-дикаментозной коррекции, обеспечивающей профилактику гипокоагуляци-онных сдвигов, свойственных эндотокси-новому шоку.

Последнее определило необходимость изучения комплекса показателей прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем в динами-ке интоксикации, индуцируемой введением холерного эндотоксина в субле-тальных и частично летальных дозах белым крысам, обладающим достаточно высокой резистентностью к действию указанного патогенного фактора.

Использование нескольких модификаций экспериментов с подкожным и внутрибрюшинным введением эндотоксина позволило установить некоторые особенности инициирующих механизмов расстройств гемостатического по-тенциала крови. При легких формах бактериальной интоксикации активация антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза может предшество-вать активации прокоагулянтной системы (Kirichuk V.F., Chesnorova N.P., Ponucalina E.V. et al., 1995; Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., Чеснокова Н.П., Белов Л.Г., 1995).

В условиях комплексного введения холерного энтеро- и эндотоксина бе-лым крысам в сублетальных дозах, а также частичнолетальных, несмотря на их резистентность к воздействию энтеротоксина и отсутствие развития диа-реи и дегидратационного синдрома, возникала определенная модификация эффектов на изучаемые показатели активности про-коагулянтной, антикоагу-лянтной и фибринолитической систем по сравнению с таковыми показателя-ми в аналогичные сроки наблюдения в группе животных, которым вводили лишь холерный эндотоксин.

Так, в условиях комплексного воздействия токсинов спустя 4 часа после их введения отмечались укорочение силиконового времени свертывания кро-ви, снижение ИДКА, (индекса диапазона контактной активации), что свиде-тельствовало о внутрисосудистой активации плазменных факторов сверты-вания крови. Между тем введение одного холерного эндотоксина не отража-лось на состоянии активности прокоагулянтной системы крови в указанные сроки интоксикации. Комплексное введение эндо- и энтеротоксинов приво-дило к увеличению уровня антитромбина III, суммарной фибринолитической активности крови, снижению содержания фибриногена, как в соответствую-щий период интоксикации индуцированной лишь введением эндотоксина (Ponucalina E., Kirichuk V., Chesnokova N., Belov L., 1997). При этом уровень активаторов плазминогена заметно возрастал как по сравнению с контролем, так и по сравнению с показателями у животных, которым вводили лишь эн-дотоксин.

Спустя сутки после введения холерного эндотоксина в сублетальной дозе обнаруживалось укорочение спонтанного времени свертывания крови, уро-вень антитромбина III оставался высоким, суммарная фибринолитическая и плазминовая активность крови превышала контрольные показатели, как и на предыдущей стадии интоксикации, одновременно возрастали активность ак-тиваторов плазминогена и антиплазминовая активность крови.

В другой модификации экспериментов спустя сутки после комплексного воздействия холерных эндо- и энтеротоксинов отмечалось увеличение не только спонтанного, но и силиконового времени свертывания крови. Однако показатели антикоагулянтной активности крови и системы фибринолиза бы-ли значительно выше показателей нормы, как и в группе животных с введе-нием лишь одного эндотоксина.

Таким образом, в используемых нами дозировках (100 мкг/кг или ДЛ 50 для мышей) холерный энтеротоксин не оказывал модифицирующего воздей-ствия на эффекты эндотоксина, на антикоагулянтные механизмы и систему фибринолиза белых крыс, отличающихся устойчивостью к цитопатогенному воздействию экзотоксина на энтероциты.

Увеличение дозы воздействия эндотоксина и энтеротоксина до развития частичнолетального эффекта сочеталось с развитием гиперкоагуляцион-ных сдвигов спустя 4 часа после введения токсинов. При этом активность анти-тромбина III, суммарная фибринолитическая активность, плазминовая актив-ность, активность активаторов плазминогена достаточно превышали кон-трольные показатели. В то же время возрастание дозы воздействия токсинов сопровождалось снижением содержания фибриногена и антитромбиновой активности крови по сравнению с показателями контрольной группы.

Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что характер-ной особенностью инициации расстройств гемостаза при легких сублеталь-ных или частичнолетальных формах интоксикации, индуцирован-ной введе-нием только холерного эндотоксина или сочетанным воздействием эндо- и энтеротоксина, является активация антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, сочетающаяся с гиперкоагуляционными сдвигами или опере-жающая их развитие.

Результаты проведенных нами экспериментов позволили выявить важную закономерность: высокая резистентность белых крыс к воз-действию холер-ных эндо- и энтеротоксинов сочетается с развитием длительной фазы гипер-коагуляции, несмотря на выраженную активацию антикоагулянтных меха-низмов и системы фибринолиза. Используемые нами варианты моделирова-ния холерной интоксикации на высокорезистентных животных позволяют не только уточнить нарушение взаимодействия прокоагулянтной, антикоагу-лянтной и фибринолитической систем в начальные периоды легкой формы интоксикации, но и открывают возможности для разработки патогенетически обоснованных принципов медикаментозной коррекции коагуляционного ге-мостаза на начальной фазе тромбогеморрагического синдрома, осложняюще-го различные формы септической грамотрицательной инфекции.

Как свидетельствуют данные литературы, ведущий механизм активации коагуляционного гемостаза при эндотоксикозе связан с тромбоцитарной и тромбопластиновой активацией его под влиянием комплемента, цитокинов (ФАТ, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, тромбоксан А2). Преобладающими поставщиками тромбопластина являются эндотелий и макрофагально-гранулоцитар-ные клетки. При этом в органах не развивается тромботический процесс, несмот-ря на выраженную его активацию. В условиях гипоксии и ацидоза происхо-дят микроагрегация тромбоцитов и нейтрофилов, адгезированных на эндоте-лиоцитах, а также выпадение волокон нестабилизированного фибрина в виде микроочагового или сетчатого тонкопленчатого покрытия стенки сосудов. Взвешенные в плазме крови тромбоцитарно-эритроцитарные микроагрегаты сцементированы растворимым фибрином. Данные изучения коагуляционного потенциала крови свидетельствуют о том, что в динамике эндотоксикоза и эндотоксинового шока происходит блокада стабилизации фибрина за счет возрастания антипротеазного потенциала крови в связи с усилением макро-фагально-гранулоцитарной продукции цитокинов, усилением синтеза пече-нью белков острой фазы, обладающих антикоагулянтной активностью.

Активируемая в условиях эндотоксикоза NO-синтетаза эндотелия обеспе-чивает избыточную продукцию NO, обладающего не только выраженным ва-зодилатирующим действием, но и выступающим в роли ингибитора агрега-ции тромбоцитов и тем самым подавляющим процессы тромбообразования.

Результаты проведенных нами экспериментов на модели холерной инток-сикации, достигаемой введением возрастающих доз эндотоксина от субле-тальных до частичнолетальных доз (ДЛ25) убедительно свидетельствовали о доминирующем преобладании активации в динамике интоксикации системы фибринолиза, на что указывало выраженное возрастание суммарной фибри-нолитической активности крови, плазминовой активности крови, активности активаторов плазминогена (Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., 1998; Понука-лина Е.В., Киричук В.Ф., Чеснокова Н.П., Белов Л.Г., 1997).

В двух модификациях экспериментов с подкожным введением холерного эндотоксина в сублетальной дозе и внутрибрюшинным сочетанным введени-ем эндо- и энтеротоксина в частично смертельной дозе удалось зарегистри-ровать одновременное с активацией системы фибринолиза возрастание уров-ня фибриногена, являющегося одним из белков острой фазы.

В необратимой стадии эндотоксикоза иногда возможно усиление генера-лизованной диссеминации свертывания крови в магистральных сосудах в связи с исчерпанием антикоагуляционных механизмов гемостаза.

Полисистемность и полифункциональность действия эндотоксина в орга-низме людей, опосредованные комплексом цитокинов, являющихся в значи-тельной мере и медиаторами воспаления, обусловливает выражен-ные рас-стройства микроциркуляции, регионарного кровотока и системной гемоди-намики с последующим развитием синдрома полиорганной недостаточности.

Для септического шока характерны определенные особенности и общие закономерности нарушения структуры и функции в тех или иных органах и тканях.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел

Поиск в журналах РАЕ:

Авторы Публикации