2.1.7. Общая характеристика и механизмы развития сосудистых реакций в очаге острого воспаления

Как известно, острое воспаление характеризуется определенной последо-вательностью сосудистых изменений, проявляющихся развитием спазма со-судов, артериальной, венозной гиперемии и стаза.

Спазм сосудов – реакция кратковременная. Спазм может длиться от не-скольких секунд (при легком повреждении ткани) до нескольких минут (при тяжелом повреждении). Такая реакция сосудов в очаге воспаления не являет-ся строго обязательной и не проявляется в ряде случаев при повреждении па-ренхиматозных органов. Возникновение спазма сосудов в зоне воспаления обусловлено сокращением гладкомышечных элементов сосудов в ответ на их повреждение, а также возбуждением вазоконстрикторов под влиянием силь-ного, быстродействующего альтерирующего фактора. Кратковременность этой стадии определяется быстрой инактивацией вазоконстрикторных медиа-торов – норадреналина, адреналина под влиянием моноаминоксидазы. Воз-можно, что в механизмах спазма сосудов в зоне воспаления принимает уча-стие серотонин, освобождающийся в большом количестве при повреждении тканей из тромбоцитов и лаброцитов. Внешним проявлением спазма сосудов является побледнение участка ткани, где развивается воспалительный про-цесс.

Стадия артериальной гиперемии характеризуется умеренным расширени-ем мелких артерий, артериол, капилляров, венул, а также функцио-нированием резервных капилляров (феномен новообразования капил-ляров). Расширение сосудов вызывает увеличение кровенаполнения ткани, усиление лимфообразования и лимфооттока. Приток крови может несколько превы-шать ее отток, что способствует возрастанию гидродинамического давления в сосудах, увеличению линейной и объемной скорости движения крови, сни-жению артериовенозной разницы по кислороду. На этой стадии формируют-ся такие внешние признаки воспаления, как покраснение и повышение тем-пературы. Усиление оксигенации ткани активирует обмен веществ в клетках, способствует появлению активных форм кислорода, которые, с одной сторо-ны, могут оказывать повреждающее действие на интактные клетки и соеди-нительную ткань, а с другой - становятся факторами защиты организма от инфекционных патогенных агентов, а в дальнейшем оказывают стимули-рующее влияние на процессы пролиферации в зоне воспаления. По мере раз-вития артериальной гиперемии к очагу воспаления усиливается приток гумо-ральных факторов защиты - комплемента, пропердина, фибронектина, ин-терферона, церулоплазмина и др. Интенсивный кровоток обеспечивает вы-мывание токсических продуктов обмена, факторов патогенности, продуци-руемых микроорганизмами, биологически активных веществ. В ряде случаев, при снижении реактивности организма, за счет интенсивного кровотока мо-гут произойти диссеминация инфекции и развитие септического состояния. Артериальная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток, она наиболее выражена по периферии зоны альтерации. В основе раз-вития артериальной гиперемии лежат несколько механизмов:

1. Нейрогенный - за счет активации аксон-рефлекса, усиления холинерги-ческих и гистаминергических нервных влияний на сосудистую стенку, а так-же повреждения сенсорных пептидергических нервных волокон, участвую-щих в ноцицепции и выделении сенсорных нейропептидов - субстанции Р, пептида гена, родственного кальцитонину, пептида протеинового гена. Ука-занные нейропептиды обладают выраженным сосудорасширяющим действи-ем.

2. Нейропаралитический – за счет пареза симпатических вазоконстрикто-ров и снижения чувствительности адренорецепторов сосудов.

3. Миопаралитический – за счет снижения базального тонуса сосудов под влиянием умеренных концентраций вазоактивных соединений (гистамин, кинины, лейкотриены и др.), а также за счет Н+- и К+-гиперионии. По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется ве-нозной.

Венозная гиперемия характеризуется дальнейшим расширением сосудов, снижением скорости кровотока, полнокровием ткани, феноменом краевого стояния лейкоцитов и их эмиграцией, нарушением реологических свойств крови, усилением процессов экссудации.

Факторы, влияющие на переход артериальной гиперемии в венозную, можно разделить на две группы: внутрисосудистые и внесосудистые.

К внутрисосудистым факторам, вызывающим развитие венозной гипере-мии, относятся набухание эндотелиальных клеток, краевое стояние лейкоци-тов, активация системы гемостаза, сладжирование эритроцитов, сгущение крови, повышение ее вязкости, образование микротромбов.

Из внесосудистых факторов наибольшее значение имеют отек ткани и сдавление венул, мелких вен, лимфатических сосудов экссудатом. Усилива-ют венозную гиперемию избыточное накопление в очаге воспаления медиа-торов с сосудорасширяющим действием, ферментов лизосом и ионов водо-рода, а также нарушение околокапиллярного соединительнотканного скелета и десмосом в зоне первичной и вторичной альтерации.

Внешними проявлениями венозной гиперемии являются отек ткани, циа-ноз, снижение обменных процессов и как следствие - снижение температуры в очаге воспаления. Усиление гипоксии и ацидоза стимулирует развитие со-единительнотканных элементов по периферии очага воспаления и тем самым обеспечивает формирование барьера, отделяющего воспалительный очаг от здоровой ткани. В образовании барьера принимают участие также нейтрофи-лы и мононуклеары.

Ограничение кровотока в участке венозной гиперемии и образование барьеров способствуют уменьшению резорбции из очага воспаления продук-тов распада, токсических факторов, а также снижают риск распространения инфекционных агентов. Однако при развитии воспаления в паренхиматозных органах длительная венозная гиперемия может привести к снижению их спе-циализированных функций и развитию склерозирования клеток.

Исходом венозной гиперемии является стаз – полная остановка кровотока в сосудах. Распространенный стаз характерен для острого, быстроразвиваю-щегося воспаления (гиперергического). Продолжительность и исход стаза могут быть различны. Стаз может длиться от нескольких часов до несколь-ких дней; он может быть обратимым и необратимым.

Механизмы эмиграции лейкоцитов.

Роль лейкоцитов в очаге воспаления

Как уже было отмечено, важнейшим признаком венозной гиперемии яв-ляется эмиграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную ткань. Последова-тельность выхода лейкоцитов получила название закона Мечникова, соглас-но которому спустя несколько часов (1,5-2 часа) с момента действия альте-рирующего фактора интенсивно эмигрируют нейтрофилы и другие сегмен-тоядерные лейкоциты, а затем моноциты и лимфоциты.

Процессу эмиграции предшествует нарушение осевого тока движения крови внутри сосуда. В условиях замедления кровотока эритроциты, объеди-няясь в «монетные столбики», занимают центральную часть сосуда, а лейко-циты, имеющие более низкую удельную массу, выходят из осевого тока сна-чала на границу плазматического слоя, а затем начинают прилипать к эндо-телиальным клеткам сосуда. Важная роль в адгезии (лат. adhaesio -прилипание) лейкоцитов отводится так называемым эндотелиально-лейкоцитарным адгезивным молекулам (ЭЛАМ), которые экспрессируются на поверхности лейкоцитов, эндотелиальных клеток и макромолекулах меж-клеточного матрикса в очаге воспаления (Pober J.S., 1988; Маянский Д.Н., 1988,1994; Хаитов Р.М., Шанин В.Ю.,1996). Активаторами экспрессии ЭЛАМ на лейкоцитах и эндотелиальных клетках в зоне воспаления являются биологически активные вещества-цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, ФНО-, -интерферон, фракции комплемента С5а и Bb, хемотаксиче-ские факторы, липополисахариды бактерий и др. Под влиянием указанных медиаторов в лейкоцитах и клетках эндотелия сосудов происходят конфор-мационные изменения мембраны, освобождаются и экспресссируются моле-кулы адгезии. Большинство цитокинов в одинаковой степени влияет на адге-зивность лейкоцитов и эндотелия, однако отмечается и избирательное дейст-вие медиаторов на различные клетки. Так, ЛТ В4 индуцирует появление мо-лекул адгезии на нейтрофилах, ИЛ-1 - на эндотелии сосудов, компоненты комплемента - на моноцитах и гранулоцитах.

В настоящее время известно несколько классов молекул клеточной адге-зии:

1. Селектины-лектиновые молекулы клеточной адгезии, опосредующие самую раннюю стадию взаимодействия лейкоцитов и сосудистой стенки. Се-лектины экспрессируются рано и не обеспечивают прочного прикрепления лейкоцитов к эндотелию сосудов. Выделяют три вида селектинов: L-селектины синтезируются всеми лейкоцитами, Е-селектины синтезируются эндотелиоцитами. Указанные селектины обеспечивают феномен краевого стояния лейкоцитов. Источником P-селектинов являются тромбоциты и эн-дотелий сосудов, помимо участия в процессах маргинации лейкоцитов, они способствуют адгезии тромбоцитов.

2. Интегрины – это гетеродимерные белки, экспрессируемые различными лейкоцитами и клетками гемопоэтического ряда. Эндотелий экспрессирует лишь некоторые интегрины. В настоящее время идентифицировано пять ви-дов интегринов. Наиболее важными для миграционного и фагоцитарного процесса являются три гетеродимера. Указанные интегрины ответственны за поздние стадии взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия сосу-дов.

3. Адгезивные молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM) - трансмембранные протеины с пятью внеклеточными доменами, экспресси-руемые преимущественно эндотелием. Некоторые из этих молекул синтези-руются неактивированными клетками и определяют интенсивность физиоло-гической миграции лейкоцитов. В зоне воспаления под влиянием ИЛ-1, ФНО, гамма-интерферона активируются синтез и экспрессия молекул ICAM, что обеспечивает отсроченную фазу адгезии и эмиграции лейкоцитов. В группу белков, подобных иммуноглобулинам, включены лимфоцитарные ре-цепторы - СD2, СD58 (LFA-3). Они экспрессируются на Т-лимфоцитах и ан-тигенпредставляющих клетках, участвуют в презентации антигена и контакте цитотоксических лимфоцитов с клетками-мишенями.

4. Адрессины - белки эндотелиальных клеток венул лимфоидных органов. Имеют большое значение в миграции лимфоцитов в очаги хронического и аутоиммунного воспаления. При остром воспалении адрессины менее значи-мы.

5. Хрящевые соединительные белки. Экспрессируются всеми видами лей-коцитов, распознают гиалуроновую кислоту, что обеспечивает перемещение лейкоцитов в основном веществе соединительной ткани (Зайчик А.Ш., Чури-лов Л.П., 1999.)

При недостаточном образовании селектинов и интегринов или выработке антител к мембранным рецепторам снижаются адгезивные свойства лейкоци-тов, нарушается их способность к эмиграции, накоплению в очаге воспале-ния и фагоцитозу, что может способствовать частым гнойным инфекциям и развитию сепсиса.

Важная роль в процессах адгезии и эмиграции принадлежит устранению отрицательного заряда эндотелиальных клеток и лейкоцитов за счет накоп-ления в очаге воспаления одновалентных и двухвалентных ионов (Н, К, Са, Mn, Mg) , а также катионных белков, выделяемых лейкоцитами. Факторами инициации адгезии лейкоцитов к стенке сосуда являются комплемент (С5а), лейкотриены, фибронектин, иммуноглобулины (Fc-фраг-мент IgG), гиста-мин.

После адгезии происходят перемещение лейкоцита по поверхности эндо-телиоцита к межэндотелиальной щели, которая в очаге воспаления значи-тельно расширена, а затем и – образование ложноножки и передвижение лей-коцита через межэндотелиальную щель в подэндотелиальное пространство и базальную мембрану сосуда. Таким образом лейкоциты оказываются за пре-делами сосуда.

В большинстве случаев острого воспаления внутрисосудистые перемеще-ния лейкоцитов и их эмиграция занимают несколько часов. Как правило, первыми в очаг воспаления выходят нейтрофилы, они обнаруживаются в воспаленной ткани уже через 6-24 часа. Несколько позднее эмигрируют мо-ноциты и лимфоциты (24-48 часов). Такая асинхронность эмиграции клеток обусловлена неодновременным появлением молекул адгезии и хемотаксиче-ских факторов, специфичных для разных лейкоцитов.

Нужно отметить, что временные интервалы эмиграции лейкоцитов и по-следовательность их выхода весьма относительны и определяются типом со-суда, видом воспаления и стадией воспаления.

Так, в зоне воспалительного процесса, инициируемого возбудителями ту-беркулеза, листериоза, хламидиоза, токсоплазмоза, вирусной инфекцией, первоначально в очаге воспаления доминируют мононуклеары, при аллерги-ческих реакциях - эозинофилы.

Направленное движение лейкоцитов обеспечивается хемоаттрактан-тами, концентрация которых по мере развития вторичной альтерации в очаге вос-паления нарастает, а также наличием рецепторов к различным хемоаттрак-тантам на поверхности лейкоцитов.

При взаимодействии рецепторов и хемоаттрактантов возникает гиперпо-ляризация мембраны лейкоцита, увеличивается ее проницаемость для ионов Са, инициируется синтез функционально активных фосфолипидов и цикли-ческих нуклеотидов, растет число внутриклеточных органелл, функциониро-вание которых обеспечивает перемещение лейкоцита и секрецию содержи-мого гранул. Помимо ориентированного движения лейкоцитов, хемоаттрак-танты индуцируют адгезию лейкоцитов к эндотелию, способствуют краевому стоянию лейкоцитов и их агрегации в просвете микрососудов. Хемотаксис опосредуется различными группами веществ:

1. Цитотаксигенами, которые, не являясь хемоаттрактантами, генерируют факторы хемотаксиса.

2. Цитотаксинами, которые оказывают прямое воздействие на лейко-циты. Некоторые цитотаксины специфичны для нейтрофилов (например, экстракт культуры Е.coli) , а другие цитотаксины индуцируют миграцию гранулоци-тов и моноцитов (Козинец Г.И., Макарова В.А., 1997).

Хемоаттрактанты могут иметь эндогенное и экзогенное происхождение. Экзогенными хемоаттрактантами являются пептиды бактерий, особенно со-держащие N-формиловые группы. Свойствами эндогенных хемоаттрактантов обладают компоненты комплемента, иммуноглобулины, иммунные комплек-сы, лимфокины и монокины, кинины, лейкотриен В4, продукты липоксиге-назного пути превращения арахидоновой кислоты, фактор, активирующий тромбоциты, фактор Хагемана, лизосомальные ферменты и другие.

Роль лейкоцитов в очаге воспаления

Эмигрировавшие в зону воспаления нейтрофилы являются активными фа-гоцитами, которые очищают зону воспаления от инфекционных возбудите-лей. Адгезия нейтрофилов к объекту фагоцитоза ускоряется благодаря опсо-нинам - активным белковым молекулам, прикрепляющимся к объекту и об-легчающим распознавание объекта фагоцитирующими клетками. Одновре-менно с процессами направленного движения лейкоцитов и фагоцитозом в них происходит респираторный взрыв – резкое увеличение потребления ки-слорода для образования бактерицидных свободных кислородных радикалов (синглетный кислород, гидроксильный радикал, перекись водорода, суперок-сидный анион). Образование активных форм кислорода происходит с участи-ем ферментов миелопероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы. Осво-бождающиеся в очаге воспаления активные формы кислорода являются вы-сокотоксичными факторами для бактерий, грибов, микоплазм, вирусов, хла-мидий и других возбудителей, они нарушают структуру и функции мембран микробных клеток, ограничивают их жизнедеятельность или вызывают ги-бель микроорганизмов. Помимо антимикробной активности, усиление сво-боднорадикальных процессов вызывает повреждение интактных паренхима-тозных клеток, эндотелиальных клеток сосудов и элементов соединительной ткани в очаге воспаления, что способствует дальнейшей альтерации ткани.

Кроме вновь синтезирующихся факторов оксидантной системы, в грану-лах нейтрофилов содержатся лизоцим, лактоферрин, катионные белки, ще-лочная и кислая фосфатазы, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, гиалурони-даза, -глюкуронидаза, эластаза, коллагеназа, ФАТ, кинины, лейкоцитарный пироген, хемотаксические факторы.

Таким образом, накопление нейтрофилов в очаге воспаления и освобож-дение ими указанных биологически активных веществ вызывают гибель или ограничение жизнедеятельности микроорганизмов, разрушение и лизис омертвевших тканей, очищение зоны повреждения (Терещенко И.П., Кашу-лина А.П., 1993). За счет нейтрофилов вокруг очага воспаления формируется нейтрофильный защитный барьер, который отграничивает зону повреждения (совместно с моноцитарным и фибробластическим) от здоровой ткани и пре-пятствует распространению инфекции и токсических повреждающих факто-ров.

Высокоактивные медиаторы нейтрофилов участвуют в развитии вторич-ной альтерации, стимулируют выход биологически активных веществ из дру-гих клеток, способствуют расширению сосудов, увеличению их проницаемо-сти, экссудации плазмы и эмиграции лейкоцитов. Поступая в системный кро-воток, они вызывают проявление некоторых системных эффектов воспали-тельного процесса.

Эмигрировавшие в зону воспаления эозинофилы также обладают способ-ностью фагоцитировать бактерии, грибы, иммунные комплексы. Они содер-жат примерно такой же набор ферментов, как и нейтрофилы (кроме лизоци-ма). Однако в фагоцитозе участвует меньший процент эозинофилов, и он протекает менее интенсивно, чем у нейтрофилов.

В очаге воспаления эозинофилы выполняют две основные функции: они становятся модуляторами реакций гиперчувствительности и главным меха-низмом защиты от личиночных стадий паразитарных инфекций.

Основными факторами, стимулирующими процесс дегрануляции эозино-филов, являются иммуноглобулины, иммунные комплексы, комплемент. Продукты секреции эозинофилов ингибируют выделение лаброцитами гис-тамина и участвуют в его инактивации за счет гистаминазы, эозинофильный катионный протеин связывает и нейтрализует гепарин, высокие концентра-ции арилсульфатазы инактивируют хемотаксические белки и медленно реа-гирующую субстанцию анафилаксии, фосфолипазы В и D инактивируют тромбоцитактивирующий фактор. Под влиянием эндотоксинов и в процессе фагоцитоза эозинофилы продуцируют и выделяют эндогенный пироген, обеспечивающий развитие лихорадочной реакции, сопровождающей воспа-лительный процесс.

Медиаторы эозинофилов, так же как и нейтрофилов, могут участвовать в реакциях повреждения ткани и распространении вторичной альтерации.

Базофильные лейкоциты, как и другие гранулоциты, обладают способно-стью к фагоцитозу, но их фагоцитарная активность довольно низка. В зоне инфекционного и аллергического воспаления возникает реакция дегрануля-ции базофилов с выделением медиаторов воспаления - гистамина, гепарина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, калликреина, эозинофильно-го хемотаксического фактора, ферментов.

Вслед за гранулоцитами в очаге воспаления накапливаются моно-нуклеары. Моноциты, эмигрировавшие в ткани, превращаются в тканевые макрофаги. В зоне воспаления происходит накопление макрофагов за счет эмиграции моноцитов из кровеносного русла, а также за счет мобилизации тканевых макрофагов. Макрофаги обеспечивают фагоцитоз не только инфек-ционных возбудителей воспалительного процесса, но и клеточный детрит, тем самым очищая зону альтерации и подготавливая ее к последующей реге-нерации и репарации. Мононуклеарные фагоциты участвуют в обеспечении неспецифической защиты организма посредством фагоцитоза, секреции гу-моральных факторов, таких как лизоцим, -интерферон, ФНО, компоненты комплемента. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выражен-ные антимикробные свойства благодаря фагоцитозу антимикробных компо-нентов, продуцируемых нейтрофилами (миелопероксидазы и катионных бел-ков). Таким образом, макрофаги приобретают способность галоидировать белки. Микробицидная функция макрофагов реализуется через продукты «респираторного взрыва», секреции монокинов, лизосомальных ферментов. Окислительные реакции сопровождаются накоплением в очаге воспаления высокотоксичных продуктов ПОЛ, вызывающим дальнейшую деструкцию клеток, сосудов и элементов соединительной ткани.

При наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя моноциты/макрофаги являются антигенпрезентирующими клетками, обеспе-чивающими запуск иммунного ответа организма. В процессе представления антигена активированные макрофаги секретируют и освобождают такие ци-токины, как ФНО, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15) , компоненты комплемента, хемотаксические факторы (Маянский Д.Н., 1994). Выделение зрелых форм интерлейкинов из клеток начинается уже через 2 часа после антигенной стимуляции и продолжается в течение 24-48 часов. Моноциты/макрофаги в зоне воспаления являются источником ли-зосомальных протеаз - коллагеназы, эластазы, ангиотензин конвертазы, акти-ватора плазминогена; адгезивных веществ - фибронектина, тромбоспондина, протеогликанов; факторов роста – колониестимулирующих факторов, факто-ра роста фибробластов; эндогенных пирогенов.

Под действием пусковых медиаторов макрофагов в очаге воспаления про-исходит активация различных типов лейкоцитов, клеток соединительной ткани, эндотелия сосудов, паренхиматозных клеток, что приводит к синтезу и секреции биологически активных соединений, оказывающих повреждающие, защитные и системные эффекты.

Интенсивная эмиграция лимфоцитов в зону воспаления в большинстве случаев осуществляется после эмиграции нейтрофилов и моноцитов. Стиму-лированные лимфоциты выделяют биологически активные вещества – лим-фокины, обеспечивающие развитие иммунного ответа, аллергических реак-ций, процессов пролиферации и репарации.

Все лейкоциты в зоне воспаления довольно быстро подвергаются жиро-вой дегенерации, превращаются в гнойные тельца и удаляются вместе с гно-ем. В очаге воспаления возможны два пути гибели лейкоцитов.

Первый - грубое повреждение мембраны, нарушение целостности клетки и ее некроз, что возможно в очаге первичной и вторичной альтерации под влиянием самого повреждающего агента и различных цитотоксических ме-диаторов воспаления.

Второй - более мягкий, запрограммированный путь клеточной гибели, или апоптоз. При апоптозе наблюдаются уменьшение ядра лейкоцита, конденса-ция ядерного хроматина, фрагментация ДНК, подавление транскрипции, снижение синтеза рибосомной РНК и белков. Стареющие нейтрофилы теря-ют способность секретировать лизосомальные ферменты, и это исключает дальнейшее повреждение ткани. Макрофаги активно фагоцитируют апоптоз-ные нейтрофилы. Поглощение апоптозных нейтрофилов обеспечивается взаимодействием тромбоспондина, секретируемого макрофагом и рецепто-рами нейтрофила (Шубич М.Г., Авдеева М.Г., 1997; Ярилин А.А., 1998). Пу-тем апоптоза могут удаляться из очага воспаления не только нейтрофилы, но и эозинофилы и лимфоциты.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел