2.1.6. Значение соединительнотканных элементов, эндотелиальных клеток и клеточных элементов крови в развитии воспалительного процесса

Чрезвычайно важна роль соединительнотканных элементов в развитии воспалительного процесса.

Иногда воспаление отождествляют с реакцией гистиона – структурной единицы соединительной ткани - на действие альтерирующего фактора.

Как известно, соединительная ткань состоит из клеток, волокон и основ-ного вещества. Специфическими фиксированными клетками являются фиб-робласты и ретикулярные клетки, которые продуцируют и секретируют кол-лаген, проэластин, ретикулин, гликопротеиды, мукополисахариды, а также белковые компоненты микрофибрилл, входящих в состав эластических воло-кон (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981).

Основными клетками соединительной ткани являются фибробласты. Вы-деляют несколько типов фибробластов – малодифференцированные, юные, зрелые миофибробласты. Конечной стадией дифференцировки фибробластов являются фиброциты – это долго живущие формы клеток, которые регули-руют метаболизм и механическую стабильность матрикса соединительной ткани.

К клеткам фибробластического ряда относятся фиброкласты, основная функция которых заключается в фагоцитозе и внутриклеточном лизисе кол-лагеновых фибрилл.

Все перечисленные формы фибробластов могут в той или иной степени продуцировать коллаген и гликозаминогликаны. Кроме этого, более зрелые клетки участвуют в синтезе эластина, протеогликанов, гликопротеинов, фиб-ронектина. Они также регулируют метаболизм и поддерживают гомеостаз соединительной ткани (Серов В.В., Пауков В.С., 1995). Наряду с биосинте-зом в очаге воспаления происходит катаболизм коллагена, который обеспе-чивается коллагеназами фибробластов, макрофагов, нейтрофилов и др. В процессах фиброклазии принимают участие и фиброкласты. В зоне воспале-ния в зависимости от стадии могут преобладать те или иные процессы.

Стимуляторами фибробластов служат фагоцитирующие макрофаги, кото-рые продуцируют факторы роста фибробластов, усиливая их пролиферацию и синтез коллагена. При избыточном образовании коллагеновых волокон ак-тивируются процессы катаболизма коллагена и отмечается снижение синте-тической активности фибробластов.

Регулирующее влияние на пролиферативную, коллагенсинтетическую и коллагенолитическую функции фибробластов в очаге воспаления оказывают лимфоциты, нейтрофилы и лаброциты. Однако и сами фибробласты проду-цируют факторы - фиброкины, активно влияющие на функции их собствен-ной популяции (стимуляторы и ингибиторы роста), а также факторы, влияю-щие на лимфоциты, моноциты, макрофаги, лаброциты, тромбоциты, эпите-лиальные клетки (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

Фиброкины обладают дистантным действием. К ним относятся: КСФ, фактор роста макрофагов, фактор, индуцирующий дифференцировку моно-цитов, ИЛ-6, фактор, угнетающий миграцию макрофагов, фактор, влияющий на дифференцировку иммунных и эпителиальных клеток.

В ответ на действие альтерирующего фактора возникают, как правило, яв-ления пролиферации фибробластов, усиление их функциональной активно-сти, сопровождающееся формированием фибробластического барьера и ин-капсулированием очага воспаления.

Экстрацеллюлярная соединительная ткань включает и форменные эле-менты белой крови - гранулоциты, моноциты и лимфоциты, количество и функциональная активность которых заметно возрастают по мере усиления эмиграции лейкоцитов в фазе венозной гиперемии в очаг воспаления.

Исключительно важную роль в развитии альтерации и сосудистых изме-нений в зоне воспаления играют тучные клетки, или лаброциты. Лаброциты наиболее часто локализуются около мелких сосудов, под эпителием и вблизи желез кожи, слизистых и серозных оболочек, в капсуле и трабекулах парен-химатозных органов, в лимфоидных органах, перитонеальной жидкости. Лаброциты называют также тканевыми базофилами, так как у этих двух ти-пов клеток имеется общее происхождение. При этом базофильные лейкоциты созревают в костном мозге, а лаброциты - в местах своей окончательной ло-кализации под влиянием микроокружения и ИЛ-3.

Характерными особенностями лаброцитов являются наличие в цитоплаз-ме обильной метаахроматической зернистости, а также способность выраба-тывать, депонировать и секретировать биологически активные вещества. В гранулах лаброцитов обнаружены гепарин, гистамин, серотонин, допамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гликопротеиды, фосфолипиды, хемотаксические факторы и фактор активации тромбоцитов. В состав гранул лаброцитов входят ферменты – липаза, эстераза, триптаза, активирующая ки-ниноген, ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозного цик-ла.

В зоне воспаления происходят активная дегрануляция лаброцитов и осво-бождение в окружающую среду разнообразных БАВ, содержащихся в грану-лах. Активация и дегрануляция лаброцитов и базофилов могут быть вызваны антигенами, фракциями комплемента, нейропептидами (вещество Р), моно-кинами, лимфокинами, катионными белками, протеиназами нейтрофилов. Дегрануляцию лаброцитов могут спровоцировать ионофоры, морфин, рент-геноконтрастные средства, щелочные олигопептиды, полимиксин В и др. Процесс дегрануляции осуществляется в две стадии: кальцийнезависимую и кальцийзависимую, в ходе которой и происходят перемещение гранул к ци-топлазматической мембране, открытие их во внеклеточное пространство и освобождение медиаторов, являющихся пусковыми факторами воспаления.

Одновременно с дегрануляцией лаброцитов и базофилов в них активиру-ется синтез производных ненасыщенных жирных кислот - простагландинов, лейкотриенов, простациклинов и тромбоксана. Антиген-стимули-рованные лаброциты обеспечивают синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, GM-CSF, TNF (Игнатьева Г.А., 1998). Указанные вещества играют важную роль в развитии сосудистых реакций и сокращении гладких мышц внутренних органов при развитии воспалительного процесса.

Особенностью лаброцитов и базофильных гранулоцитов является наличие на их поверхности высокоаффинных рецепторов для Ig E, а также компонен-тов комплемента (С3, С5а, С4а, С3а).

И базофилы, и лаброциты играют основную роль в развитии иммунопато-логических процессов, особенно в анафилактических реакциях и некоторых реакциях ГЗТ.

Медиаторы лаброцитов и базофильных гранулоцитов обеспечивают по-ствоспалительные репаративные процессы, стимулируют рост и созревание соединительной ткани в очаге воспаления, где количество лаброцитов, осо-бенно в фазе пролиферации, значительно возрастает.

В регуляции воспалительного процесса (особенно аллергического), наря-ду с лаброцитами и базофилами, значительная роль принадлежит эозино-фильным лейкоцитам, которые накапливаются в очаге воспаления благодаря наличию там эозинофильных хемотаксических факторов.

В гранулах эозинофильных лейкоцитов содержатся ферменты, регули-рующие развитие анафилактических реакций: арилсульфатаза, участвующая в инактивации медленно реагирующей субстанции анафилаксии; фосфолипа-за, обеспечивающая инактивацию фактора, активирующего тромбоциты; коллагеназа, воздействующая на 1-й и 3-й типы коллагена легочной ткани; гистаминаза, инактивирующая гистамин. Эозинофилы содержат катионные белки: эозинофильный катионный белок, обеспечивающий нейтрализацию и связывание гепарина; главный основной протеин участвует в повреждении клеток некоторых паразитов, эозинофильный катионный протеин обладает выраженной гельминтотоксичностью (Козинец Г.И., Макарова В.А., 1997).

Эозинофилы могут продуцировать лейкотриены, ФАТ, гликозамино- гли-каны. На мембране эозинофилов имеются рецепторы к IgG, IgЕ, IgМ, фрак-циям комплемента С3b С3d, Н1, Н2. Таким образом, эозинофильные лейко-циты играют важную роль в развитии инфекционного и аллергического вос-паления.

Как указывалось выше, экстрацеллюлярная соединительная ткань различ-ных органов содержит определенное количество макрофагов, относящихся к системе мононуклеарных фагоцитов. В зависимости от локализации и мор-фологических особенностей выделяют макрофаги серозных полостей (плев-ральной, перитонеальной); гистиоциты соединительной ткани; купферовские клетки печени; свободные и фиксированные макрофаги лимфатических уз-лов, селезенки и костного мозга; альвеолярные макрофаги легких; клетки Лангерганса кожи; клетки микроглии нервной системы; остеокласты. Попу-ляция тканевых макрофагов пополняется за счет притока из крови моноци-тов. В тканях происходит дифференцировка моноцитов сначала в незрелый макрофаг, а затем в зрелый. Одновременно в различных органах и тканях имеются резидентные макрофаги, которые заселяют конкретные ткани на ранних этапах развития организма (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

В очагах острого и хронического воспаления отмечаются интенсивная ми-грация моноцитов крови в поврежденную ткань и быстрая их трансформация в зрелые воспалительные и экссудативные макрофаги. В первые часы после альтерации в зоне воспаления преобладают экссудативные макрофаги.

В зависимости от структурных и функциональных особенностей зрелые макрофаги подразделяются на две субпопуляции – с преимущественно фаго-цитарной и преимущественно секреторной активностью.

Зрелые макрофаги секретируют большое количество (более 100) раство-римых биологически активных веществ – монокинов (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

К секреторным продуктам макрофагов относятся различные ферменты (коллагеназа, эластаза, нейтральная протеиназа, активатор плазминогена, кислая фосфатаза, катепсины, рибонуклеазы, эстеразы и др.); ингибиторы ферментов (ингибитор плазмина, a-1-антитрипсин); лизоцим; пропердин; ФНО, окислительные метаболиты (супероксид, перекись водорода и др.); ок-сид азота; эндогенные пирогены; производные арахидоновой кислоты; фак-торы, обладающие выраженной опсонинной активностью (фибронектин); цАМФ; белок, связывающий витамин В12. Моноциты-макрофаги играют главную роль в запуске иммунного ответа, обеспечивая презентацию антиге-на, продуцируя факторы, стимулирующие пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и секрецию иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами. Макрофаги обра-зуют монокины, стимулирующие пролиферацию эндотелиоцитов, предшест-венников миелоидного ряда (КСФ), а также монокины, ингибирующие про-лиферацию лимфоцитов, опухолевых клеток и вирусов (Козинец Г.И., Мака-рова В.А., 1997).

Таким образом, все цитокинзависимые функции моноцитов/макрофагов можно представить следующими группами:

1. Провоспалительная.

2. Противовоспалительная.

3. Иммуностимулирующая.

4. Иммуносупрессивная.

5. Гемопоэтическая.

Более детальное описание некоторых монокинов описано выше.

Роль макрофагов в очаге воспаления заключается также в отграничении очага воспаления, особенно гнойного, и регуляции процессов пролиферации и регенерации поврежденной ткани.

В очаге хронического воспаления тканевые макрофаги трансформируются в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, которые выполняют преимущественно секреторную функцию.

Эпителиоидные клетки играют регуляторную функцию при образовании гранулем. Экстрацеллюлярная соединительная ткань содержит также лимфо-циты и нейтрофильные лейкоциты, количество которых в соединительной ткани возрастает в процессе альтерации и развития воспаления. Нейтрофилы и лимфоциты являются источником биологически активных веществ, участ-вующих как в реакциях повреждения тканей и микробных агентов, так и в реакциях защиты и отграничения очага воспаления. Лимфоциты, как извест-но, являются чрезвычайно гетерогенной популяцией клеток. Общеизвестно наличие так называемых В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. В-лимфоциты обеспечивают развитие специфических иммунологических механизмов за-щиты, аллергических реакций гуморального типа в случае индукции воспа-лительного процесса различными антигенами бактериально-токсической и неинфекционной природы. Различают В1 и В2 субпопуляции лимфоцитов (Игнатьева Г.А., 1997). В-2 субпопуляция проходит дифференцировку на тер-ритории костного мозга из стволовой кроветворной клетки. Дифференциров-ка В2 лимфоцитов характеризуется экспрессией генов одного из 5 классов иммуноглобулинов, а также мембранных CD- молекул, характерных для В-лимфоцитов, в частности, CD9, CD21, CD23, CD35, обеспечивающих рецепцию белков системы комплемента и развитие иммунного ответа на антигенную стимуляцию. Для обеспечения иммунного ответа В2 субпопуляцией лимфо-цитов необходимо их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками, а также Т-лимфоцитами. В1 субпопуляция лимфоцитов характеризуется тем, что еще в эмбриональном периоде клетка предшественник В-лимфоцитов покидает костный мозг и их дифференцировка и физиологическая регенера-ция осуществляются в плевральной и брюшной полостях. Отличительный мембранный маркер В1 лимфоцитов - молекула CD5. В1 лимфоциты продуци-руют в основном иммуноглобулины класса М с широкой перекрестной реак-тивностью без взаимодействия с Т-лимфо-цитами. Т-лимфоциты представле-ны 8 большими функционально различающимися субпопуляциями и некото-рым количеством минорных субпопуляций, имеют на клеточной мембране маркер CD3. Часть Т-лимфоцитов проходит дифференцировку в тимусе, часть Т-лимфоцитов с рецептором  дифференцируется в основном экстра-тимически в барьерных тканях, преимущественно в слизистой желудочно-кишечного тракта. В зависимости от функциональной значимости выделяют субпопуляцию Т-хелпе-ров, на мембране которых экспрессирована молекула CD4. В то же время в последние годы выделяют несколько субпопуляций Т-хелперов: Т-хелперы-0, Т-хелперы-1, Т-хелперы-2, Т-хелперы-3, отличаю-щиеся по характеру продукции тех или иных цитокинов. Так, Т-хелперы-0 экспрессируют с невысокой интенсивностью гены всех цитокинов, Т-хелперы-1 продуцируют интерферон, ИЛ-2, ФНО. Т-хелперы-2 в процессе иммунного ответа продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Т-хелперы-3 ин-тенсивно продуцируют ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста . Последний является важнейшим фактором супрессии иммунного ответа. Т-лимфоциты с фенотипом CD8, называемые ранее Т-супрессорами, предна-значены для дифференцировки в цитотоксические лимфоциты на фоне анти-генной стимуляции.

Касаясь значимости нейтрофилов в развитии различных форм патологии, в частности,воспалительной природы, следует остановиться на некоторых особенностях этой популяции клеток. Как известно, помимо существования костномозгового, циркулирующего, маргинального и тканевого пулов ней-трофилов, сходных по морфологическим признакам, выделяют несколько функционально различных субпопуляций указанных клеток, причем отличи-тельными признаками различных субпопуляций нейтрофилов являются уро-вень окислительного метаболизма, экспрессия тех или иных рецепторов, спо-собность связывать моноклональные антитела и др. (БережнаяН.М., 1988; Крейнина М.В., Клебанов Г.И., Кузнецов С.В. и соавт.,1989; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1993).

Помимо общепризнанной фагоцитарной активности нейтрофилов в по-следнее время выдвигается концепция о посреднической роли нейтрофилов между ЦНС и соединительной тканью. Как известно, на поверхности ней-трофилов обнаружены рецепторы к различным нейрогормональным и им-мунным стимулам (Бережная Н.М., 1988; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Макарова О.П., Клец Е.В., Маянский Д.Н., 1990) , в частности, к норад-реналину, ацетилхолину, кортикостероидам, тироксину и др. Нейтрофилы обладают способностью продуцировать комплекс медиаторов воспаления – дефензины, простагландины, тромбоксаны, биооксиданты, лейкотриены, им-муномодуляторы (Алексеева О.Г., 1987; Бахов Н.И., Александрова Л.З., Ти-тов В.Н., 1988; Бережная Н.М.,1988). Медиаторы нейтрофилов обеспечивают внутрипопуляционную кооперацию клеток, процессы миграции и секреции. Одним из основных факторов токсического воздействия нейтрофилов на тка-ни в зоне воспаления являются биооксиданты, образующиеся в процессе рес-пираторного взрыва.

Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что появление в зоне воспаления вышеуказанных медиаторов клеточного и гуморального происхождения в высокоактивной форме сопровождается комплексом биоло-гических эффектов, в частности, развитием сосудистых изменений в зоне альтерации.

Повреждение эндотелиальных клеток сопровождается каскадом реакций, обеспечивающих активацию калликреин-кининовой системы, внутреннего механизма формирования протромбиназной активности, системы фибрино-лиза, комплемента, а также нарушением комплекса функций, выполняемых эндотелиальными клетками в норме.

Как известно, эндотелиальные клетки служат важнейшими регуляторами сосудистого тонуса, причем эндотелиальные модуляторы могут образовы-ваться в ответ на гипоксию, резкое напряжение сосудов, воздействие гумо-ральных факторов - гормонов, активных пептидов (Жюнод А., 1997; Папапе-тропулос А., Катравас Дж., 1997).

Эндотелиальные модуляторы сосудистого тонуса делятся на две группы:

1. Вазодилатирующие (оксид азота, простациклин, недифференцирован-ный гиперполяризующий фактор).

2. Сосудосуживающие (эндотелин, тромбоксан А2 и простациклин Н2).

В последние годы особенно важная роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и патологии отводится оксиду азота (NO) , являющемуся не только мощным вазодилататором, но и ингибитором агрегации тромбоцитов (Calver H., Collier J., Vallance P., 1993; Марков Х.М., 1996).

Следует отметить, что реализация вазодилатирующего эффекта таких ме-диаторов воспаления, как гистамин, серотонин, кинины, в определенной мере происходит при участии оксида азота.

Расслабляющее действие NО на гладкомышечные элементы сосудов, как указывалось выше, осуществляется за счет увеличения образования цГМФ, быстро снижающего внутриклеточный уровень свободного Са и инактиви-рующего миозинкиназу.

В нормальных условиях эндотелиальные клетки поддерживают тромборе-зистентность поверхности за счет выработки разнообразных антикоагулян-тов, антиагрегантов (гепариноподобные протеингликаны, тромбомодулинза-висимый белок С, простациклин, оксид азота) и фибринолитических соеди-нений (активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа).

Сосудистый эндотелий постоянно синтезирует вещества, индуцирующие гемостаз, такие как фактор Виллебранда и ингибитор активатора плазмино-гена. В зоне альтерации поврежденные эндотелиальные клетки могут проду-цировать дополнительные прокоагулянтные факторы, в частности, тканевый тромбопластин.

Следует отметить, что эндотелиальные клетки участвуют в иммунном от-вете. Под влиянием цитокинов эндотелий выделяет антигены тканевой со-вместимости класса II, рецепторы к компонентам системы комплемента и яв-ляются важным фактором привлечения лейкоцитов в зону альтерации.

Мобилизация лейкоцитов в воспаленную ткань включает три фазы:

1. Отбор с помощью селектинов.

2. Плотную адгезию с помощью интегринов.

3. Трансмиграцию с помощью СД 31.

Эндотелиальные клетки в условиях нормы и на фоне развития воспаления играют важную роль в механизмах ангиогенеза, причем следует отметить, что скорость смены эндотелия у взрослых людей низкая. Эндотелий нахо-дится под постоянным влиянием различных эндогенных факторов, стимули-рующих или ингибирующих ангиогенез.

К ангиогенным факторам относятся щелочные и кислотные факторы рос-та фибробластов, ангиогенин, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, сосуди-стый эндотелиальный фактор роста, интерфероны- и -, ангиостатин, тром-босподин и др. Повреждение эндотелия или оголение сосуда в зоне альтера-ции приводит к усиленной гиперплазии или пролиферации гладкомышечных элементов сосудов, что обусловлено усиленной адгезией клеток крови на гладкую мускулатуру, а также снижением образования эндотелием ингиби-рующих процессы пролиферации субстанций.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел