2.1.3. Молекулярно-клеточные механизмы развития первичной и вторичной альтерации. Классификация медиаторов воспаления. Характеристика их биологического действия

Как указывалось выше, в качестве повреждающих агентов наиболее часто выступают микроорганизмы, их эндо- и экзотоксины, различные ферменты патогенности бактерий, компоненты бактериальной клеточной стенки (липо-полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты), а также механическая, химическая травмы, состояние ишемии, гипоксии.

Значение разнообразных этиологических факторов воспаления сводится, в основном, к индукции первой фазы тканевых изменений - фазы повреждения или альтерации. Интенсивность и длительность альтерации определяют ха-рактер всех последующих сосудисто-тканевых расстройств - экссудации и пролиферации, а также нарушений регионарного кровотока и микроциркуля-ции в виде спазма, артериальной, венозной гиперемии и стаза.

Альтерация – первая фаза тканевых изменений, характеризуется наруше-нием структуры и функции биологических мембран, трофики и обмена ве-ществ в тканях. Различают биохимическую и морфологическую фазы альте-рации. Для начала развития воспаления играет важную роль выраженность биохимических изменений в зоне повреждения тканей, в частности, интен-сивность образования вазоактивных и хемотаксических веществ, опреде-ляющих стереотипный характер сосудистых и тканевых изменений.

По времени развития выделяют первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация развивается в зоне действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим освобождением биологически активных веществ (БАВ), лизосомальных гид-ролитических ферментов, высокоактивных продуктов протеолиза (кининов) и липолиза (лейкотриенов-ЛТ и простагландинов-ПГ), а также активацией комплемента. Диффузия вышеуказанных субстанций за пределы зоны пер-вичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации. Дейст-вие БАВ, ионов водорода и гидролаз приводит к нарушениям обмена ве-ществ, расстройствам кровообращения и лимфообращения в очаге воспале-ния.

Медиаторы биохимической фазы альтерации в зависимости от их проис-хождения принято делить на гуморальные и клеточные. В свою очередь, кле-точные медиаторы подразделяются на существующие и вновь образованные на фоне воздействия альтерирующего фактора.

К гуморальным медиаторам относят кинины, активные компоненты ком-племента (С5а, С3а, С3b, комплекс С5а - С9а, С5а des Arg) , а также факторы систем гемостаза и фибринолиза (Коулмен Р., 1988; Яровая Г.А., Коровина Н.А., Магомедова М.Г., 1994; Родионов Ю.Я., 1994). К числу клеточных су-ществующих медиаторов относят вазоактивные амины (гистамин, серото-нин), лизосомальные ферменты, неферментные катионные белки, нейропеп-тиды (вещество Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин).

Вновь образующиеся в зоне альтерации медиаторы клеточного происхож-дения представлены метаболитами арахидоновой кислоты (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), цитокинами, ферментами, а также активными метаболитами кислорода (гидроксил, супероксид-анион-радикал, пергидрок-сил, Н2О2, синглетный молекулярный кислород).

Касаясь динамики освобождения медиаторов воспаления в зоне альтера-ции, следует отметить инициирующую роль гистамина, нейро- и липидоме-диаторов. Показано, что в первые секунды после повреждения сенсорные пептидергические волокна, участвующие в ноцицепции, выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальци-тонину, и пептид протеинового гена (Шубич М.Г., Авдеева М.Г., 1997).

Указанные нейромедиаторы вызывают выраженную вазодилатацию, а также индуцируют экспрессию молекул межклеточной адгезии на поверхно-сти лейкоцитов и эндотелиальных клеток, стимулируя тем самым эмиграцию лейкоцитов. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует проли-ферацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку фак-тора некроза опухоли (ФНО-α) в макрофагах. Кроме того, сенсорные нейро-пептиды стимулируют продукцию макрофагами цитокинов, влияют на им-муногенез, модулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.

Вслед за мгновенным воздействием сенсорных нейропептидов в течение следующих минут важная роль в развитии альтерации и сосудистых измене-ний отводится медиаторам липидного происхождения. Спектр липидных ме-диаторов зависит от ферментного пути превращения арахидоновой кислоты – циклоксигеназного или липоксигеназного. При циклоксигеназном пути обра-зуются простаноиды: ПГ, простациклины и тромбоксаны. При липоксигеназ-ном пути превращения арахидоновой кислоты образуются эйкозаноиды: лей-котриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот (Кудрявцева Г.В., 1979; Зарудий Ф.С., 1989).

Касаясь значимости указанных липидных медиаторов в патогенезе воспа-ления, следует отметить, что ПГ выступают в роли синергистов гистамина и кининов. Они повышают сосудистую проницаемость, сенсибилизируют сен-сорные пептидергические нервные волокна, что способствует появлению бо-ли в очаге воспаления, а также участвуют в развитии сосудистых реакций под влиянием нейромедиаторов.

Образующиеся в зоне альтерации простациклины и тромбоксаны влияют на сосудистую стенку и агрегацию тромбоцитов.

Лейкотриены являются хемотаксическими агентами и способствуют ми-грации нейтрофилов в зону воспаления.

Важная роль в развитии сосудистых и тканевых изменений отводится фосфолипидному фактору активации тромбоцитов - ФАТ (Дайхин Е.Н., Фе-дюшкина Н.А., Гусейнов А.Т., 1989).

В зоне альтерации в избытке накапливаются эндогенные оксиданты: ги-похлорит и хлорамин, вызывающие ретракцию цитоскелета эндотелиальных клеток и тем самым обеспечивающие повышение проницаемости сосудистой стенки и облегчающие эмиграцию лейкоцитов.

Важнейшими медиаторами воспаления являются биогенные амины, а также медиаторы полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов.

Ниже приведена более детальная характеристика отдельных медиаторов воспаления.

Биогенные амины. К числу важнейших медиаторов воспаления относятся гистамин и серотонин (КурскаяМ.Д., Бакшеев Н.С., 1974; Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981).

Гистамин. Образуется из аминокислоты гистидина под влиянием фермен-та гистидиндекарбоксилазы, депонируется в гранулах лаброцитов и базофи-лов в комплексе с гепарином, ФАТ и другими соединениями. Освобождение гистамина из клеток может возникать в результате физиологического экзоци-тоза или при повреждении и распаде клеток. В качестве либераторов гиста-мина могут выступать бактериальные, вирусные патогенные факторы, разно-образные антигены, С3 и С5 фракции комплемента, катионные белки поли-морфноядерных лейкоцитов, химические, физические, термические воздей-ствия, индуцирующие процесс альтерации.

Высвобождение гистамина из клеток - одна из первых реакций ткани на повреждение наряду с интенсификацией выделения сенсорных нейропепти-дов. Эффект этого медиатора на сосудистую стенку в зоне острого воспале-ния реализуется главным образом через Н1-рецепторы в виде вазодилатации и повышения проницаемости. Кроме того, в очаге острого воспаления гиста-мин вызывает боль, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов, спо-собствует эмиграции лейкоцитов. Вследствие быстрого разрушения гистами-на под влиянием фермента гистаминазы биологические эффекты его на мик-роциркуляцию кратковременны и в последующем пролонгируются другими медиаторами воспаления.

В гранулах лаброцитов и базофилов имеются также хемотаксический фактор эозинофилов (ФХЭ), хемотаксический фактор нейтрофилов (ФХН), ФАТ, нейтральные протеазы и др.

Серотонин. Представляет собой производное аминокислоты трипто-фана, значительная часть серотонина депонируется в тромбоцитах. Однако серото-нин обнаружен и в других клетках, в частности в нейронах мозга, лаброци-тах, базофилах, энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта. Под влиянием различных активаторов – коллагена, тромбина, АДФ, ФАТ - про-исходит секреция серотонина из тромбоцитов и хромаффинных клеток, од-новременно из тучных клеток освобождается гистамин. В умеренных кон-центрациях серотонин вызывает расширение артериол, сокращение миоцитов в стенках венул и венозный застой. В высоких концентрациях серотонин обусловливает спазм артериол, а в случае их повреждения способствует ос-тановке кровотечения.

Медиаторы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Ряд медиаторов ПЯЛ вырабатывается не только этими клетками, но и моноцитами, лаброцитами, эндотелиальными клетками. К числу таких медиаторов относятся ФАТ и ФХЭ (Маянский Д.Н., 1981; Маянский А.Д., Маянский Д. Н., 1983; Пауков В.С.,1986).

ФАТ представляет собой производное фосфорил холина, стимулирует ос-вобождение серотонина из тромбоцитов, гистамина из лаброцитов, гидроли-тических ферментов из лизосом ПЯЛ, активирует в них процессы свободно-радикального окисления, образование активных форм кислорода.

ФХЭ высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов, лаброцитов и базофилов, является вазоактивным соединением, стимулирует эмиграцию и скопление эозинофилов в очаге воспаления, индуцированного аллергенами.

В очаге воспаления ПЯЛ выделяют так называемые гранулоцитарные факторы - катионные белки, нейтральные и кислые протеазы.

Катионные белки содержатся в азурофильных и специфических гранулах нейтрофилов, обеспечивают высокую бактерицидность в синергическом взаимодействии с системой миелопероксидаза-перекись водорода. Воздейст-вуя на сосуды микроциркуляторного русла, катионные белки повышают их проницаемость, они также стимулируют хемотаксис моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Указанные эффекты могут быть прямыми или опо-средованными через стимуляцию освобождения гистамина. Катионные белки обладают свойствами эндогенных пирогенов (Коряков В.Н., 1990).

Продуцируемые в зону острого воспалительного процесса такие ней-тральные протеазы, как эластаза и коллагеназа, вызывают деструкцию воло-кон базальной мембраны сосудов и повышение их проницаемости, обуслов-ливают дезинтеграцию волокнистых структур межуточной соединительной ткани. Кислые протеазы лейкоцитов проявляют свою активность в условиях ацидоза, воздействуют на мембраны собственных клеток макроорганизма, а также на инфекционных возбудителей воспаления.

Медиаторы, продуцируемые моноцитами и лимфоцитами. Монокины – клеточные медиаторы воспаления, которые образуются моноцита-ми/макрофагами на фоне антигенной стимуляции, а некоторые монокины мо-гут продуцироваться другими клетками (лимфоцитами, гепатоцитами, гли-альными клетками и др.) (Фрейдлин И.С.,1984; Паркер Ч.В.,1989). В настоя-щее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируе-мых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже.

1. Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин конвертаза.

2. Медиаторы воспаления и иммуномодуляции: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ10,ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтро-филов, компоненты комплемента С, С2, С3, С5.

3. Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста.

4. Факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза: Y,YII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.

5. Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны. Далее приводится характеристика некоторых монокинов, играющих важную роль в индукции воспалительной реакции.

ИЛ-1 представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой 15 килодальтон, высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми макрофагами, микроглиальными, мезангиальными и др. клетками. ИЛ-1 впервые был описан в 1972 году I. Gery и B. Waksman. ИЛ-1 существует в двух биологических формах: растворимой и связанной с мембраной моноцитов/макрофагов (Маянский Д.Н., 1994). Синтез ИЛ-1 ко-дируется двумя генами, следствием чего является образование двух медиато-ров - ИЛ-1 и ИЛ-1, обладающих сродством к одному и тому же рецептору (Gery I., Waksman B., 1972; Cannon J.G.,Tatro J.B., Reichlin S. et al., 1986).

ИЛ-1 обладает комплексом биологических эффектов – является эндопиро-геном и, соответственно, обусловливает развитие лихорадки при воспалении, стимулирует выход ПЯЛ из костного мозга, увеличивает образование и осво-бождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоци-тов и лейкоцитов, способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции (Лесникова М.С. и соавт., 1990; Шанин В.Ю., 1996).

ИЛ-1 вызывает экзоцитоз лизосомальных ферментов и свободных кисло-родных радикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции нежизне-способные клеточные элементы и бактериальные клетки.

ИЛ-1 является фактором клеточного роста, он усиливает пролиферацию фибробластов и повышает образование коллагена.

ИЛ-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с вы-свобождением медиаторов воспаления, активирует эндотелиоциты, стимули-рует продукцию простациклина.

ИЛ-1 действует на гипоталамо-гипофизарную систему, стимулирует сек-рецию АКТГ, СТГ, играет важную роль в развитии системной иммунной ре-акции.

К числу монокинов помимо ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фак-тор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гликопротеины, влияющие на образование, дифференциацию и функции гранулоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов (Шанин В.Ю., 1996).

Различают несколько разновидностей КСФ: гранулоцитарный КСФ, гра-нулоцитарно-макрофагальный КСФ и мульти-КСФ (ИЛ-3).

КСФ образуются и в условиях нормы и возбужденными в зоне воспаления клеточными элементами.

Гранулоцитарный КСФ, кодируемый геном 17-й хромосомы, обра-зуется эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. Совместно с ИЛ-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает содержание в циркулирующей крови мегакариоцитов и юных форм гранулоцитов.

Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ кодируется геном 5-й хромосомы, секретируется эндотелиоцитами, фибробластами и фагоцитами, увеличивает содержание моноцитов в циркулирующей крови.

Мульти-КСФ, или ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами, кодируется геном 5-й хромосомы, стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофи-лов, усиливает пролиферацию тучных клеток.

Следует отметить, что в одном из последних детальных обзоров, касаю-щихся состояния иммунной системы в норме и патологии (Игнатьева Г.А., 1997), представлен более широкий перечень цитокинов – факторов роста, продуцируемых эндотелием, фибробластами, адипоцитами костного мозга, макрофагами. Среди них М-СSF (моноцитколоние стимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцитколониестимулирующий фактор). Последний цитокин действует дистантно из очага воспаления, обусловливая развитие нейтро-фильного лейкоцитоза при воспалительном процессе.

ИЛ-7 продуцируется клетками стромы костного мозга, поддерживает дифференцировку и пролиферацию развивающихся В-лимфоцитов.

ИЛ-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге.

ИЛ-11 продуцируется клетками стромы костного мозга, стимулирует про-цессы пролиферации и дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда.

При развитии тяжелых септических процессов в системный кровоток проникают в основном следующие цитокины: TNF, ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF. Другие цитокины не выходят в системную циркуляцию и действуют локаль-но. ФНО - образуется тканевыми макрофагами, моноцитами и лимфоцитами в зоне острого воспаления, способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, глад-ких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функ-циональную активность цитотоксических Т-лим-фоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации ви-руса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.

Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого ФНО- с молекулярной массой 17 кД. ФНО- наряду с прочими эффектами тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название ка-хексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО-, или лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД. ФНО способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, глад-ких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функ-циональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации ви-руса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.

В отличие от ИЛ-1, ФНО обладают ярко выраженной способностью вы-зывать геморрагический некроз опухоли (Маянский Д.Н., 1994). Туморнек-ротизирующий эффект обусловлен, по-видимому, усилением экспрессии эн-дотелиальных адгезивных белков под влиянием ФНО, адгезией лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, на-рушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли. Лимфокины - это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизи-рованными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции. Сле-дует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) может продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарно-макрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов.

Лимфокины проявляют многообразную биологическую активность. Было предложено разделить биологически активные вещества, продуцируемые лимфоцитами, на 8 групп (Вершигора А.Е.,1980) , которые представлены ни-же:

1. Факторы, влияющие на лимфоциты (фактор переноса; митогенный или бластогенный фактор).

2. Факторы, влияющие на макрофаги (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов; фактор, активирующий макрофаги; фактор, агрегирующий мак-рофаги).

3. Цитотоксические факторы (лимфотоксин; фактор, тормозящий проли-ферацию клеток в культуре; фактор, ингибирующий стволовые гемопоэтиче-ские клетки; фактор, тормозящий синтез ДНК).

4. Хемотаксические факторы (фактор, вызывающий хемотаксис макрофа-гов; фактор хемотаксиса нейтрофилов; фактор хемотаксиса лимфоцитов).

5. Антивирусные и антимикробные факторы (интерферон; факторы, влияющие на рост кишечной палочки и микобактерий туберкулеза).

6. Факторы, активирующие пролиферативные процессы (усиливающие образование колоний гранулоцитами и макрофагами; усиливающие проли-ферацию макрофагов).

7. Факторы, стимулирующие Т- и В-лимфоциты.

8. Факторы, ингибирующие и активирующие синтез антител.

Представленная выше классификация достаточно детально отражает био-логическую значимость различных групп лимфокинов, продуцируемых на фоне развития воспалительного процесса инфекционно-аллергической при-роды.

В то же время была предложена упрощенная классификация лимфокинов (Хаитов Д.А., Атауллаханов Р.И., 1980), согласно которой выделяют три ос-новные группы: лимфотоксины; факторы бласттрансформации, или митоген-ные факторы; факторы, изменяющие течение иммунных реакций.

1.Лимфотоксины – вещества белковой природы, обладают свойствами ци-тотоксинов, вызывают лизис клеток-мишеней. Цитотоксическое действие лимфотоксинов неспецифично, под их влиянием могут повреждаться не только те клетки, которые вызвали их образование, но и интактные клетки. Лимфотоксин повреждает лимфоциты, фибробласты, макрофаги, эритроциты и другие клетки.

2.Факторы бласттрансформации, или митогенные факторы, обеспечивают пролиферацию и созревание иммуноцитов при действии на них соответст-вующего антигенного стимула. Из группы этих медиаторов наибольшее зна-чение имеют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и др.) (Ломакин М.С., Арци-мович Н.П., 1991). Общая характеристика ИЛ-1 представлена выше.

ИЛ-2 – вырабатывается Т-лимфоцитами, представляет собой белок, чув-ствительный к действию протеаз. Рецепторы к ИЛ-2 представлены на мем-бранах различных субпопуляций Т-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает реакцию бласттрансформации Т-лимфоцитов на митогены, стимулирует продукцию иммуноглобулинов опосредованно, за счет активации образования Т-хелперами интерферона (Малахова Н.В., Трещилин И.Д. и др., 1990).

ИЛ-3 – гликопротеид, продуцируется клетками костного мозга, является ростовым фактором, усиливает пролиферацию предшественников клеток гранулоцитарного ряда, а также полипотентных клеток-пред-шественников эритроидного и лимфоидного ростков кроветворения.

ИЛ-4 – продуцируется Т-хелперами, имеет белковую природу, стимули-рует пролиферцию Т-лимфоцитов и лаброцитов.

ИЛ-5 – вырабатывается цитотоксическими Т-лимфоцитами, имеет поли-пептидную структуру, усиливает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов.

3.Среди факторов, влияющих на течение иммунных воспалительных ре-акций, важная роль отводится фактору, тормозящему миграцию макрофагов (МИФ). Последний представляет собой белок, продуцируется В- и Т-лимфоцитами при их антигенной стимуляции, способствует скоплению мак-рофагов в зоне воспаления, повышает их фагоцитарную активность, обеспе-чивает формирование гранулем в зоне хронического воспалительного про-цесса инфекционно-аллергической природы.

Хемотаксические факторы, выделяемые макрофагами и лимфоцитами, обеспечивают скопление ПЯЛ в зоне воспаления с последующим выделени-ем ими различных лизосомальных ферментов и биологически активных со-единений.

Важное значение в развитии воспалительных реакций инфекционно - ал-лергической природы отводится интерферонам, различные разновидности которых имеют белковую природу и обладают значительными биологиче-скими эффектами.

Так, интерферон- и интерферон- повышают реактивность цито-токсических Т-лимфоцитов, тормозят трансляцию мРНК вирусного и кле-точного происхождения и таким образом тормозят размножение клеток.

Интерферон- выделяется сенсибилизированными В- и Т-лимфоцита-ми под действием антигена - аллергена и помимо антипролиферативного эффек-та обеспечивает регуляцию фагоцитарной активности макрофагов. Послед-ние под влиянием интерферона- приобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клетки.

Интерферон--2, или интерлейкин-6 (ИЛ-6) - цитокин с ММ 26 килодаль-тон, является фактором роста, дифференциации и, соответственно, клональ-ной экспансии В- и Т-лимфоцитов, он потенцирует вторичный иммунный от-вет.

ИЛ - 6 – стимулятор пролиферации костномозговых клеток - пред-шественников гранулоцитов и макрофагов, что приводит к увеличению вы-хода в кровоток зрелых форм этих клеток, восполняющих утраченные в ходе воспаления. ИЛ-6 является стимулятором тромбоцитопоэза. ИЛ-6 способст-вует синтезу белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 синергично с ИЛ-1, и ФНО является эндогенным пирогеном. ИЛ-6 усиливает экспрессию на инфи-цированных вирусом клетках антигенов гистосовместимости первого класса, что подготавливает эти клетки-мишени к распознаванию цитотоксическими Т-лимфоцитами (Pullicino E.A., Carli F., Poole S. et al., 1990). Одновременное воздействие ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a повышает функциональную активность ци-тотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицирован-ных вирусом клеток, что приводит к элиминации вируса.

ИЛ-8 – важнейший хемотаксический фактор для нейтрофилов на ранних стадиях воспаления. Он стимулирует выход нейтрофилов из посткапилляр-ных венул, стимулирует продукцию нейтрофилами активных форм кислоро-да, а также экзоцитоз ферментов из нейтрофилов за счет дегрануляции.

ИЛ-9 и ИЛ-11 относятся к категории цитокинов - факторов роста, проду-цируются клетками стромы костного мозга и стимулируют соответственно пролиферацию клеток в костном мозге (ИЛ-9) и пролиферацию и дифферен-цировку мегакариоцитов (ИЛ-11) (Игнатьева Г.А., 1997).

ИЛ-10 образуется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, кера-тиноцитами. Впервые он был получен из Т-лимфоцитов-хелперов. ИЛ-10 об-ладает комплексом биологических эффектов воздействия, в частности, явля-ется ингибитором синтеза -интерферона, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО, гранулоцитар-ного и макрофагального КСФ. В последние годы выявлено стимулирующее воздействие ИЛ-10 на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, тимоцитов и тучных клеток.

Метаболиты арахидоновой кислоты являются центральным медиатор-ным звеном воспаления. К числу липидных медиаторов, образую-щихся в зоне альтерации из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран, отно-сятся простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси жирных кислот и ФАТ (Зарудий Ф.С., 1989). Следует отметить, что при цик-локсигеназном пути превращения жирных кислот образуются простаноиды: простагландины, простациклины и тромбоксаны.

ПГ действуют как синергисты других медиаторов воспаления - гистамина и серотонина. Преобладающим ПГ в зоне воспаления является ПГЕ2. При липоксигеназном пути образуются эйкозаноиды: лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.

Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компо-нентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фер-мента циклоксигеназы, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях:

1. С помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин.

2. При участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тром-боксан А2.

3. С помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2.

Высвобождающиеся простагландины взаимодействуют со специализиро-ванными рецепторами клеточных мембран. В реализации действия ПГЕ2 принимает участие цАМФ, в реализации действия ПГF2a - цГМФ. После воздействия на рецепторы различных клеток простагландины быстро разру-шаются простагландиндегидрогеназой, содержащейся в различных органах и тканях. Наиболее устойчивым простагландином является ПГЕ2, он вызывает развитие вазодилатации, повышение проницаемости микрососудов, чувство боли, а при резорбции – лихорадочную реакцию. Некоторые эффекты про-стагландинов потенцируются за счет усиления освобождения ими гистамина и серотонина. Тромбоксаны - биологически активные вещества, образую-щиеся в процессе последовательного превращения арахидоновой кислоты в ПГG2, а затем, при участии тромбоксансинтетазы- в тромбоксан А2. Основ-ной источник образования тромбоксана - тромбоциты. Под влиянием тром-боксана А2 в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов, опосредуемая торможением активности аденилат-циклазы. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл продукции тромбок-сана при воспалении заключается в отграничении зоны альтерации как очага инфекции от окружающих тканей за счет спазма сосудов микроциркуляции и формирования тромбов. Лейкотриены (ЛТ) синтезируются из арахидоновой кислоты в мембранах клеток под влиянием фермента липоксигеназы. В про-цессе окисления арахидоновой кислоты в положении С-5 образуется проме-жуточное соединение лейкотриен А4 (ЛТА4). При удалении из состава ЛТ А4 α-глутаминового остатка образуется ЛТD4, который при отщеплении глицина переходит в ЛТЕ4. Лейкотриены С4, D4, Е4 и фактор активации тромбоцитов составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии. Лейкотриены обладают различными биологическими эффектами. Так, ЛТА4 вызывает сокращение гладкомышечных элементов бронхов.

ЛТВ4 является хемоаттрактантом, стимулирует адгезию и хемотаксис по-лиморфонуклеаров, усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, синтез и освобождение свободных радикалов. ЛТС4, ЛТВ4, ЛТЕ4 выделяют-ся в больших количествах лаброцитами и базофилами, вызывают вазоконст-рикцию и повышение проницаемости преимущественно венул, путем прямой контракции эндотелиальных клеток сосудов, способствуют гиперсекреции слизистых оболочек бронхов, играют важную роль в патогенезе анафилак-сии. Лейкотриены синергически взаимодействуют с гистамином и ацетилхо-лином в механизмах развития бронхоспазма.

Известно существование в зоне альтерации продуктов неэнзима-тической пероксидации арахидоновой кислоты свободными радикалами кислорода, сопровождающееся образованием так называемых хемотаксических липидов, являющихся активными липидными гидроперекисями. Указанные липиды стимулируют процессы адгезии и хемотаксиса ПЯЛ.

ФАТ образуется из материала клеточных мембран под влиянием фосфо-липазы А2. Источником ФАТ являются клетки эндотелия, тканевые базофи-лы, тромбоциты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы крови (Дайхин Е.И., Федюшкина Н.А., Гусейнов А.Г., 1989).

ФАТ обладает различными биологическими эффектами, в частности, вы-зывает дегрануляцию базофилов, стимулирует хемотаксис нейтрофилов, по-вышает проницаемость сосудов, вызывает вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов.

Кислородные радикалы.

К числу активных метаболитов кислорода, образуемых в зоне воспаления, относятся свободные радикалы, в частности, супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал, пергидроксил. Эти формы кислорода образуются главным образом в митохондриях и микросомах клеток. Характерным для радикалов кислорода является их высокая реактогенность вследствие нали-чия на их внешней орбитали одного или нескольких непарных электронов. Источниками свободных радикалов в зоне воспаления служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты, фер-ментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксисомах, мито-хондриях, цитозоле, а также самоокисление катехоламинов, лейкофлавинов, гидрохинонов (Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Семенов В.Л., 1989).

Свободные радикалы взаимодействуют с различными субстратами клеток, особенно с липидными компонентами биологических мембран с образовани-ем эндоперекисей. Перекисное окисление липидов имеет место и в нормаль-ных тканях. В очаге воспаления свободнорадикальные процессы значительно активируются (Фахрутдинов Р.Р., Бикбулатов Н.Т., 1983).

Важная роль в генерации свободных радикалов отводится фагоцитам, вы-брасывающим их в окружающую среду в процессе так называемого окисли-тельного, или метаболического взрыва. Роль активных метаболитов кислоро-да заключается, с одной стороны, в обеспечении бактерицидной активности фагоцитов, а с другой, - в их медиаторной и модуляторной функциях. Так, повышение генерации супероксиданион радикала под влиянием ксантинок-сидазы вызывает увеличение проницаемости капилляров, активацию меха-низмов формирования протромбиназной активности. Кроме того, свободные радикалы участвуют неэнзиматическим путем в синтезе из арахидоновой ки-слоты хемотаксических липидов, определяющих эмиграцию лейкоцитов, из-меняют деятельность систем, ответственных за разрушение медиаторов вос-паления, в частности, инактивируют α1-антитрипсин, повышают протеолити-ческую активность плазмы и способствуют образованию кининов.

К числу факторов антиоксидантной защиты тканей относятся ферменты: каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, а также витамин К, -токоферол, метионин и др.

При остром воспалении свободные радикалы вызывают разрушение меж-клеточного матрикса, оказывают повреждающее действие на фибробласты, в то же время они могут оказывать стимулирующее влияние на процессы про-лиферации.

Оксид азота (NO)- так называемый эндотелиальный расслабляющий фак-тор, синтезируется из L-аргинина клетками млекопитающих при участии NO-синтетазы эндотелия сосудов, макрофагов, неадренергически-нехолинергическими нейронами, иннервирующими как сосудистую, так и внесосудистую гладкую мускулатуру (Марков Х.М., 1996; Игнарро Л.Дж., 1997).

NO является мощным вазодилататором, ингибитором агрегации тромбо-цитов, нейротрансмиттером неадренергически-, нехолинергических нейро-нов, вызывающих релаксацию гладкой мускулатуры ряда органов и тканей, в частности, половых органов (Раевский К.С., 1997).

Стимуляторами активности NO-синтетазы в зоне воспаления могут быть ацетилхолин, гистамин, серотонин, ИЛ-1,ФНО, полисахариды, эндотоксины (Forstermann H., Schmidt H.H., Pollock J.C., 1991).

Индуцированная NO-синтетаза играет важную роль в реализации цито-токсических функций активированных макрофагов против клеток-мише-ней, включающих в себя опухолевые клетки, бактерии, вирусы, индуцирующие развитие воспалительной реакции.

Цитотоксическое действие NO обусловлено его взаимодействием с желе-зом, содержащимся в различных ферментах клеток макроорганизма и яв-ляющимся ростовым фактором для многих инфекционных возбудителей вос-паления. Инактивация клеточного железа сопровождается развитием цито-статического и цитолитического действия. Повреждающим действием на клетки в зоне альтерации обладает и пероксинитританион, образующийся в процессе взаимодействия NO в очаге воспаления с супероксид-анионом (Angaard E., 1994).

Чрезмерное освобождение NO в системный кровоток при различных фор-мах патологии, в том числе и воспалительной природы, приводит к глубокой гипотонии за счет дилатации сосудов, способствует развитию эндометриче-ского, септического, геморрагического шока (Марков Х.М., 1996). Вазодила-тирующий эффект NO обусловлен быстрым связыванием NO с геминовой простетической группой гуанилатциклазы гладкомышечных элементов сосу-дов, образованием нитрозилгеминового комплекса, являющегося активато-ром гуанилатциклазы. Активированная гуанилатциклаза обеспечивает обра-зование циклического ГМФ - вторичного мессенджера NO.

Обе существующие изоформы NO-синтетазы (мембранная в эндотелии сосудов и цитозольная - в нервной ткани) активируются кальцием. Послед-ний связывается в цитозоле с кальмодулином, тем самым способствуя связи кальмодулина с NO-синтетазой и переводу фермента в активное состояние. Индуцированная NO-синтетаза может присутствовать в различных типах клеток млекопитающих, подверженных иммунологической стимуляции.

Ферменты в зоне воспаления, в основном, имеют лизосомальное проис-хождение, источником их являются нейтрофилы, моноциты, в меньшей сте-пени- другие поврежденные клетки. Главными компонентами лизосом у че-ловека являются нейтральные протеиназы - эластаза, коллагеназа, катепсин G, содержащиеся в первичных азурофильных гранулах нейтрофилов.

Лизосомальные ферменты вызывают повышение проницаемости сосудов за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток. Они вызывают разрушение и разрыхление соедини-тельнотканного межклеточного вещества. Лизосомальные ферменты являют-ся важнейшими модуляторами образования хемотаксических веществ и лей-коцитарной инфильтрации зоны воспаления (Маянская Н.Н., Панин Л.Е., Николаев Ю.А., Маянская С.Д., 1990). Эластаза и катепсин G могут высту-пать в роли опсонизирующих факторов. Лизосомальные ферменты обеспечи-вают активацию системы комплемента, калликреин-кининовой системы, процессы свертывания крови и фибринолиза, а также участвуют в высвобож-дении цитокинов и лимфокинов. На поздних стадиях воспаления, благодаря ферментам, происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей.

Медиаторы воспаления гуморального происхождения

Важнейшим источником медиаторов воспаления являются системы ком-племента, кининов, гемостаза и фибринолиза.

Кинины. Включение кининов в развитие воспаления означает начало вто-рого каскада реакций, обусловленных активацией плазменных и клеточных протеолитических ферментов.

Как известно, источником образования кининов в крови и тканях является 2- глобулин - кининоген. Расщепление кининогена под влиянием каллик-реина-1 или калликреина-2 (соответственно плазменного или тканевого кал-ликреина) сопровождается образованием высокоактивных пептидов: бради-кинина-нонапептида, присутствующего в плазме крови, и декапептида-калликреина, преобладающего в тканевой жидкости. Плазменный и тканевый калликреины в обычном состоянии неактивны и существуют в форме пре-калликреинов. Важнейшим активатором прекалликреинов является XII плаз-менный фактор свертывания крови, или фактор Хагемана. Активация его происходит при повреждении эндотелия сосудов, обнажении коллагена в зо-не альтерации под влиянием разнообразных неспецифических патогенных факторов физической, химической, бактериально-токсической и иммуноал-лергической природы. Следует отметить, что калликреины также могут вы-ступать в роли активаторов фактора Хагемана, обеспечивая стабильную ак-тивацию кининовой системы в зоне альтерации.

Активаторами системы кининов в тканях являются гистамин, протеазы, катионные белки.

Свойствами медиаторов воспаления обладают не только кинины, но и калликреины. Так, калликреины вызывают агрегацию форменных элементов крови, выступают в роли хемотаксических веществ.

Касаясь медиаторной роли кининов, следует отметить полиморфизм их биологического воздействия и клинических проявлений, возникающих при активации калликреин-кининовой системы (Щербакова Э.Г., Варалина Н.И., Яровая Г.А., 1991; Яровая Г.А., Коровина Н.А., Магомедова М.П., 1994).

Так, характерной особенностью действия кининов является расширение артериол и венул, повышение проницаемости микрососудов за счет контрак-ции эндотелиальных клеток (Горизонтова М.П., Комиссарова Н.В., Чернух А.М., 1982). Кинины вызывают сокращение гладкой мускулатуры вен, по-вышают внутрикапиллярное и венозное давление, усиливают экссудацию, стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию ими лимфокинов, усиливают пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, тем самым сти-мулируя пролиферацию.

Кинины усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток. Ряд биологических эффектов ки-нинов, в частности, вазодилатацию, сокращение гладкой мускулатуры, боль, связывают с усилением образования под их влиянием простагландинов.

Увеличение содержания кининов в крови при обширных воспалительных процессах сопровождается комплексом общих расстройств: артериальной гипотонией вплоть до коллапса при панкреатитах и энтеритах, явлениями бронхоспазма, гиперсекрецией желез слизистых оболочек.

Характерна кратковременность действия кининов в крови и тканях, свя-занная с быстрым разрушением их под влиянием кининаз эритроцитов, по-лиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, а также под действием анти-трипсина-ингибитора комплемента.

Система комплемента. Комплемент - сложная система, включающая около 20 белковых компонентов плазмы и интерстиция. В сыворотке крови преимущественно содержится фракция С3 (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996; Ледванов М.Ю., Киричук В.Ф.,1996).

Различают два основных пути активации комплемента – классический и альтернативный. Обеспечение активации комплемента по классическому пу-ти осуществляется антителами классов иммуноглобулинов G и M, а также с помощью С-реактивного белка и онкогенных РНК-содержащих вирусов. Ак-тивация комплемента альтернативным путем включается на фоне воздейст-вия липополисахаридов бактерий, плазмина, тромбина, протеаз, калликреина, IgA, IgG, IgE при участии белка пропердина.

Характерной особенностью реакций активации комплемента является то, что каждый продукт предшествующей реакции служит катализатором после-дующего этапа активации, в связи с чем возникает быстрое многократное усиление воздействия первичного стимула.

Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некро-биотических изменений происходит в основном на поверхности поврежден-ных эритроцитов, микротромбах, сгустках фибрина, способных связывать С3в с последующим образованием С3вВв-конвертазы.

Высвобождающиеся при активации фрагменты комплемента также явля-ются медиаторами воспаления. Так, активированный С2-фрагмент обладает свойствами кининов, С3-фрагмент повышает проницаемость сосудов, стиму-лирует эмиграцию гранулоцитов, С5-фрагмент стимулирует высвобождение лизосомальных гидролаз нейтрофилов и моноцитов, С5 - С9-фрагменты обеспечивают лизис чужеродных и собственных клеток. С5-фрагмент ком-племента является одним из наиболее мощных медиаторов воспаления.

Таким образом, при активации системы комплемента возникают следую-щие биологические эффекты:

1. Реакция комплементзависимого цитолиза патогенных агентов или соб-ственных клеток организма.

2. Активация фагоцитов, циркулирующих в крови, индукция их адгезии к эндотелиоцитам в зоне альтерации.

3. Повышение проницаемости сосудистой стенки микроциркуляторного русла для белков плазмы крови и форменных элементов.

4. Активация опсонизирующей активности плазмы крови.

5. Стимуляция процесса дегрануляции тучных клеток с последующим вы-свобождением флогогенов.

6. Стимуляция образования и освобождения ИЛ-1, ЛТ, ПГ, ФАТ.

7. Стимуляция продукции ПЯЛ лизосомальных ферментов, нефер-ментных катионных белков, активных форм кислорода и освобождение их во внеклеточную среду.

Являясь полифункциональной системой, комплемент тесно связан с ак-тивностью систем гемостаза, фибринолиза, а также иммунологическими ме-ханизмами защиты.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел