1.3. РОЛЬ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЭНДОТОКСИНОВ В ИНДУКЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ И ЦИТОКИНОПОСРЕДОВАННОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕМБРАН, НАРУШЕНИЯХ ГЕМОСТАЗА, РЕОЛОГИИ, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

Первичные или начальные этапы эндотоксикоза обусловлены взаимо-действием ЛПС с различными клетками крови и тканей, а также липопротеи-нами крови. Из клеток, акцептирующих эндотоксин, главными участниками и индукторами эндотоксикоза являются эндотелиальные клетки, тромбоци-ты, макрофаги, нейтрофилы, базофилы, тучные клетки, гепатоциты, что сви-детельствует об отсутствии селективного связывания эндотоксина клетками (Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1997).

Следует отметить, что значительная часть эндотоксина транспортиру-ется к органам и тканям в комплексе с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), а фиксация эндотоксина на различных клетках крови, мезенхимы и органоспецифических элементах обусловлена в значительной мере наличием на их мембране рецепторов для ЛПНП.

Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен диссоциации между явлениями эндотоксемии и эндотоксикоза, когда при от-сутствии содержания в крови циркулирующего эндотоксина развивается ха-рактерная картина эндотоксикоза и шока.

Элиминация эндотоксина из системного кровотока носит двухфазный характер: вслед за быстрой адсорбцией ЛПС на клетках крови возникает его депонирование преимущественно в печени и в значительно меньших концен-трациях в селезенке, кишечнике, легких, почках с последующим их повреж-дением при участии цитокинов (Wheeler M. et al., 2000).

В ранний период эндотоксемии установлено повышение образования острофазных белков: С-реактивного белка, трансферрина, кислого-α1-гликопротеина, гаптоглобина, ИЛ-6, коррелирующее с выраженностью эн-дотоксемии (Giovambattista A. et al., 2000). По-видимому, белки острой фазы обеспечивают связывание и инактивацию эндотоксина.

Детоксикация эндотоксина в системном кровотоке обеспечивается на-личием антител к детерминантам ядра ЛПС, а также ингибиторов неимму-ноглобулиновой природы. Отмечен выраженный детоксикационный эффект больших доз гепарина, активирующего липопротеиновую липазу, которая в свою очередь разрушает ЛПС.

Имеются сообщения об участии в процессах детоксикации ЛПС в кро-ви лизоцима, интерферона, макроглобулинов, термолабильного сывороточ-ного инактиватора с эстеразной активностью, фосфатаз, комплемента, белка α-глобулиновой фракции крови с константой седиментации 4,5 (Аполлонин А.В. и соавт., 1990; Giovambattista A. et al., 2000).

Определенную роль в эндотоксинсвязывающей активности плазмы крови играют липопротеиды высокой удельной плотности, способные обра-зовывать с ЛПС устойчивый комплекс.

Детоксикация и деградация ЛПС в клетках осуществляются при уча-стии различных ферментативных систем: липоксигеназ, фосфорилаз, деаце-тилаз, дефосфорилаз (Dekkers P.E. et al., 2000).

Тем не менее главными акцептирующими ЛПС клетками крови явля-ются полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ), макрофаги, тромбоциты (Апол-лонин А.В. и соавт., 1990; Wheeler M. et al., 2000). Установлено, что уже че-рез 1-2 мин после введения эндотоксина около 40% ПЯЛ содержат на своей поверхности эндотоксин, к 30-й минуте эндотоксинсодержащие ПЯЛ секве-стируются в микроциркуляторном русле легких, печени, почек, селезенки и в меньшей степени в надпочечниках, инициируя повреждение этих органов (Аполлонин А.В. и соавт., 1990). Установлено, что эндотоксинстимулиро-ванная секвестрация нейтрофилов в легких не связана с усилением продук-ции ФАТ и тромбоксана А2, а обусловлена усилением продукции L-селектина (Kuebler W.M. et al., 2000).

Через 30 - 60 мин после введения эндотоксина Sl. typhi murium кроли-кам отмечалось уменьшение активности миелопероксидазы и уровня кати-онных белков в ПЯЛ, достигающее максимума к 3 часам (Нагоев Б.С. с со-авт., 1989).

Опосредованно, через усиление продукции фибронектина, сальмонел-лезный эндотоксин увеличивает хемотаксическую, адгезивную активность нейтрофилов, усиливает пониженную и уменьшает повышенную генерацию ПЯЛ супероксидного аниона радикала (Полуэктова В.Б. и соавт., 1996).

Сложное динамическое взаимодействие эндотоксинсвязывающих сис-тем крови и эндотоксина обуславливает интенсивность развития изменений реологических свойств крови, гемостаза и микроциркуляции при системной эндотоксемии.

Связывание эндотоксина макрофагами, ПЯЛ, с одной стороны, инду-цирует развитие комплекса защитных реакций, а с другой стороны, продук-цию цитокинов и цитокинопосредованную деструкцию различных органов и тканей.

Известно несколько видов взаимодействия эндотоксина с лейко-цитами: а) неспецифическое взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток млекопитающих; б) связывание с рецеп-торным белком СD18; в) связывание с поверхностным клеточным рецептором СD14 комплекса, включающего ЛПС и липополисахаридсвязы-вающий про-теин плазмы крови. Причем, освобождаясь от CD14 - мембранных рецепто-ров, ЛПС транспортируется к внутриклеточным структурам (лизосомам, эн-доплазматическому ретикулуму, аппарату Гольджи) (Thiеblemont N., Wright S.D., 1999); г) Fc-зависимое связывание комплекса ЛПС - Ig G с Fc-рецептором на поверхности клетки (Лиходед В.Г. с соавт., 1996).

Последний вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации эндотоксина, то есть носит выраженный протективный характер.

Важная роль в патогенезе метаболических и функциональных рас-стройств при системной эндотоксемии отводится ПЯЛ, обладающим cпособностью продуцировать в окружающую среду значительное количество биологически активных соединений - цитокинов с широким спектром дей-ствия.

Как известно, в условиях нормы эндотоксинпозитивные ПЯЛ состав-ляют 5-10%, при системной эндотоксемии их количество возрастает до 80-100% (Аполлонин А.В. с соавт., 1989).

Активированные ПЯЛ могут оказывать как положительные, так и от-рицательные эффекты на различные функциональные системы как за счет известных компонентов первичных и вторичных гранул, так и за счет про-дукции вновь синтезируемых биологически активных соединений – лейкот-риенов, лейкокининов, дефензинов, простагландинов, тромбоксанов, свобод-ных радикалов, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ) и других соединений.

Секреция антигенстимулированными нейтрофилами протеиназ, катеп-синов, миелопероксидазы, катионных белков, кислых гидролаз, коллагеназы, эластазы воздействует на межклеточный матрикс, приводя его к деградации.

Продукты стимулированных нейтрофилов влияют на бласттрансфор-мацию лимфоцитов, вызывают дегрануляцию тучных клеток, действуют на тромбоциты, активируют систему комплемента, хемотаксис макрофагов, калликреинкининовую систему, системы свертывания крови и фибринолиза (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1999).

Активированные под влиянием эндотоксина ПЯЛ и макрофаги осво-бождают в окружающую среду значительное количество свободных радика-лов, обеспечивающих дальнейшую дестабилизацию биологических мембран и, соответственно, потенцирование цитотоксического эффекта бактериаль-ных токсинов.

В настоящее время очевидно, что активация ПЯЛ в раннем послеопе-рационном периоде является предвестником сепсиса и может использоваться в качестве раннего маркера синдрома системного воспалительного ответа, свойственного, в частности, бактериальному эндотоксикозу (Wakefield C.H., Carey D., 1993).

Ведущая роль в клиренсе эндотоксина отводится макрофагам (Шенк-ман Б.З., 1991; Dekkers P.E et al., 2000; Fitzgerald M.L. et al., 2000). Как из-вестно, макрофаги представляют собой чрезвычайно гетерогенную популя-цию клеток, включающую: 1) резидентные макрофаги, то есть макрофаги оп-ределенных анатомических областей; 2) макрофаги воспалительного экссу-дата, возникшие из пула циркулирующих моноцитов крови и постепенно приобретающие свойства резидентных макрофагов; 3) индуцированные макрофаги и активированные макрофаги с измененными свойствами и функ-циями по сравнению с резидентными макрофагами (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

Макрофаги вовлекаются в развитие инфекционного процесса благодаря особенностям структуры их мембраны, наличию определенных рецепторов, селективно реагирующих на уровень иммуноглобулинов, комплемента, им-мунных комплексов, различных цитокинов, в избытке освобождаемых при системной эндотоксемии. Количество рецепторов на поверхности макрофага значительно увеличивается по мере созревания клетки.

Какие же рецепторные группы могут определить чувствиительность макрофагов к прямому или опосредованному воздействию различных гумо-ральных регуляторов, а также эндотоксинов?

1. Fc-рецепторы к различным классам Ig, экспрессия которых резко возрастает под влиянием бактериальных липополисахаридов, лимфокинов. Следует отметить, что макрофаги имеют специфические рецепторы для га-лактозы, идентичные или сопряженные с рецепторами для Fc-фрагментов IgG и IgA. Как указывалось выше, галактозамин полисахаридной цепи в зна-чительной мере определяет токсичность шигеллезных ЛПС.

2. С3-рецепторы обеспечивают фагоцитарную активность этих клеток по отношению к бактериальным клеткам, опсонизированным специфически-ми антителами и комплементом.

3. Лектиноподобные рецепторы для L-фукозы, D-маннозы, D-галактозы, обеспечивающие распознавание, межклеточные контакты и свя-зывание мононуклеаров с различными клетками.

4. Рецепторы для пептидов, обеспечивающие развитие хемотаксиса и фагоцитарной активности макрофагов.

5. Рецепторы для гормонов, биологически активных соединений, цито-кинов, в частности для гистамина, фибронектина. Согласно совре-менным представлениям рецепция эндотоксина макрофагами может осуществляться не только при участии рецепторов для Fс-фрагментов Ig или С3 рецепторов, а также за счет взаимодействия полисахаридной цепи ЛПС с лектиноподоб-ными рецепторами и путем гидрофобного взаимодействия липида А с глико-и фосфолипидами клеточных мембран. В то же время возможна и "специфи-ческая рецепция" коровой части ЛПС с CD14 - рецепторами моноцитов, мак-рофагов, фибробластов. Акцепция ЛПС CD14- рецепторами сопровождается эндоцитозом (Yuan Q. et al., 2000).

Помимо участия в процессах фагоцитоза, развитии иммунных и аллер-гических реакций при различных бактериальных инфекциях и интоксикаци-ях, в том числе системной эндотоксемии, макрофаги выступают в роли сек-реторных клеток, продуцирующих около 100 биологически активных соеди-нений – монокинов (Козинец Г.И., Макаров В.А., 1998).

Следует отметить широкий спектр биологических эффектов моноки-нов. К секреторным продуктам макрофагов относят такие протеазы, как эла-стазу, коллагеназу, ангиотензин - конвертазу, а также медиаторы воспаления и иммуномодуляции, факторы роста, компоненты комплемента С1, С2, С3, С5, пропердин, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15, колониестимулирующие факторы, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста и др.

Под влиянием эндотоксина возникает интенсивная продукция макро-фагами ИЛ-1, ФНО - альфа, супероксида, индуцибельной NO-синтазы (WheelerM.D., Thurman R.G., 1999; Vidal A. et al., 2000).

Кроме того, ферменты, секретируемые макрофагами, в частности про-теазы, могут повреждать окружающие ткани и быть источником развития вторичной альтерации и хронизации воспалительного процесса.

Антигенстимулированные макрофаги выделяют значительное количе-ство окислительных метаболитов: супероксиданион радикал, Н2О2, гидро-ксильный радикал; биоактивные липиды: простагландины (Pg), лейкотриены (LT), ФАТ, тромбоксан (Wheeler M.D., Thurman R.G., 1999).

Макрофаг является одной из основных клеток, регулирующих процес-сы регенерации тканей в условиях развития воспалительно-деструк-тивных процессов инфекционной природы.

В последнее время описаны новые монокины с выраженным вазоак-тивным действием, в частности, макрофагальный возбуждающий протеин и моноцитарный хемоаттрактантный протеин (Olszyna D.P. et al., 2000).

Останавливаясь на значимости отдельных монокинов в патогенезе системной эндотоксемии, следует отметить важную роль ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6.

ФНО образуется тканевыми макрофагами, моноцитами, лимфо-цитам в зоне воспаления при локальной воспалительной реакции, а также при сис-темной эндотоксемии. Ген, локализованный в макрофагах, кодирует ФНО-α или кахектин с ММ 17 кД. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО-β или лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД.

Образование избыточных концентраций ФНО-α под влиянием бакте-риальных эндотоксинов сопровождается развитием гипотонии, лихорадоч-ной реакции, нарушением кишечной микроциркуляции, усилением синтеза белков острой фазы. ФНО стимулирует освобождение гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию эндотелиальных клеток, нейтро-филов, макрофагов, индуцирует образование ФАТ, LТ, ИЛ-1, PgЕ2, проста-циклина, усиливает экспрессию эндотелием адгезивных белков с последую-щей адгезией лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистой стенке, развитием явле-ний тромбоза, эмболии, а также апоптоза (Робинсон М.В., Труфакин В.А., 1999).

ИЛ-1 - это семейство полипептидных цитокинов с ММ 15 кД, освобо-ждающееся активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми мак-рофагами, микроглиальными, мезангиальными и другими клетками. ИЛ-1 вызывает развитие лихорадки при эндотоксикозе, экспрессию эндотелиаль-но-лейкоцитарных адгезивных молекул, стимулирует эмиграцию лейкоцитов, вызывает экзоцитоз лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов фагоцитами, стимулирует дегрануляцию тучных клеток, активи-рует эндотелиоциты. Характерной особенностью биологического действия ИЛ-1 является индукция освобождения цитокинов и биологически активных веществ (БАВ), в частности ФАТ, простациклина, Pg

и LТ, ИФ-гамма, гистамина (Робинсон М.В., Труфакин В.А., 1999; Zumwald J.W., Thunstrom B.J., Spangelo B.L., 1999).

В последние годы установлено, что семейство ИЛ-1 состоит из 2 аго-нистических протеинов: ИЛ-1-α и ИЛ-1-β, а также их антагониста.

ИЛ-6-цитокин с ММ 26 кД обладает пирогенной активностью, являет-ся фактором роста, дифференциации и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов, стимулирует созревание в костном мозге и выход в кровоток гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов, стимулирует синтез белков острой фазы (Zumwald J.W., Thunstrom B.J., Spangelo B.L., 1999).

ИЛ-1 и ИЛ-6 рецептируются гипоталамическими структурами и усили-вают выброс рилизинг-факторов при стрессорных ситуациях.

Эндотоксины грамотрицательных бактерий интенсивно сорбируются базофилами и лаброцитами - тучными клетками или тканевыми базофилами, а также эозинофилами и гладкомышечными клетками при участии компле-мента или в процессе гидрофобного взаимодействия. Активация указанных клеточных элементов может обеспечиваться и иммунными комплексами, формирующимися в процессе системной эндотоксемии.

Касаясь значимости акцепции эндотоксина тучными клетками, базофи-лами и эозинофилами, необходимо остановиться на их структурных и функ-циональных особенностях.

Как известно, в гранулах лаброцитов и базофильных лейкоцитов со-держится комплекс биологически активных веществ: гистамин, гепарин, до-памин, а также ферментов, в частности триптаза, химаза, эстераза, липаза, моноаминооксидаза; ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пен-тозного цикла.

Активация и дегрануляция тучных клеток могут вызываться при сис-темной эндотоксемии не только ЛПС грамотрицательных бактерий, но и ак-тивированными фракциями комплемента, монокинами, лимфокинами, кати-онными белками, протеазами нейтрофилов, экзотоксинами.

Активированные базофилы и тучные клетки становятся источником синтеза простагландинов, лейкотриенов, простациклина, тромбоксана, а так-же комплекса цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимули-рующих факторов (Игнатьева Г.А., 1998).

Медиаторы лаброцитов и базофилов играют важную роль в развитии сосудистых реакций при системной эндотоксемии, нарушениях коагуляци-онного гемостаза и фибринолиза, реологических свойств крови, а также обеспечивают межклеточное взаимодействие и индукцию иммунного отве-та при персистенции эндотоксина в организме.

Акцепция эндотоксина эозинофильными лейкоцитами также играет определенную патогенетическую роль в сложной совокупности патологиче-ских реакций и процессов, свойственных системной эндотоксемии. Как из-вестно, арилсульфатаза эозинофилов инактивирует лейкотриены, фосфоли-паза разрушает ФАТ, гистаминаза инактивирует гистамин.

В то же время активированные эозинофилы могут продуцировать лей-котриены, ФАТ, гликозаминогликаны, цитотоксические белки под влиянием различных индукторов. Как известно, на мембране эозинофилов имеются ре-цепторы к IgG, IgE, IgM, фракциям комплемента C3в, C3д, а также H1 и H2-рецепторы.

Другими клетками, интенсивно акцептирующими эндотоксины, явля-ются эндотелиальные клетки, фиксирующие ЛПС при участии комплемента и специализированного СD18-рецептора.

Известно, что уже в начальном периоде эндотоксинового шока проис-ходит повышение проницаемости различных гистогематических барьеров (Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1997). Высказана точка зрения о трех ме-ханизмах этого процесса: за счет образования микропиноцитозных везикул, за счет диапедеза и без видимых нарушений стенки капилляров, а также в силу грубых нарушений ультраструктур капилляров. Последние проявлялись или незначительным расхождением эндотелиальных клеток, или возникнове-нием крупных перфораций размером до 20 мкм. В ряде исследований (Бар-дахчьян Э.Н., Ломов Ю.Н., Харланова Н.Г., 1997) показано, что спустя 30 минут и в течение последующих 5 часов после внутривенного введения соба-кам эндотоксина брюшно-тифозной и кишечной палочек наблюдаются раз-личные этапы отделения эндотелиальных клеток от базальной мембраны в артериолах и синусоидных капиллярах печени, почек, надпочечников, голов-ного мозга.

Особенно демонстративен этот процесс в артериолах, где при элек-тронно-микроскопическом исследовании можно проследить, как по мере от-слоения эндотелиоцитов цитоплазматический мостик постепенно истончает-ся, клетки выдаются далеко в просвет сосуда и, наконец, отрываются. В си-нусоидных капиллярах печени регистрируются дегранулированные поли-морфноядерные нейтрофилы, скопление тромбоцитов. В пространстве Диссе видны тучные клетки с различной степенью либерации медиаторов. Авторы высказывают точку зрения о том, что повреждения эндотелиальных клеток возникают под влиянием эндотоксина, а также опосредуются вазоактивными веществами тромбоцитов, тучных клеток, лизосомальными ферментами лей-коцитов.

Известно, что одним из органов-мишеней цитопатогенного действия эндотоксинов являются легкие. ЛПС вызывает лейкоцитарную инфильтра-цию и отек легких. При электронно-микроскопическом исследовании микро-циркуляторных нарушений в легких в динамике эксперимен-тального эндо-токсинового шока отмечены остановка кровотока, сладж, гиперемия. Одно-временно выявлен тромбоз с преципитацией фибрина в альвеолярные капил-ляры, кровоизлияния в строму и альвеолярное пространство.

Причинами геморрагий, по мнению авторов, являются гипокоагуляция потребления, резкая активация фибринолиза, а также структурные наруше-ния аэрогематического барьера. Причем, экстравазаты в строме внутренних органов и легких отмечаются задолго до того, как возникает гемокоагуляция. В лабилизации аэрогематических барьеров участвуют серотонин и гистамин, выделяющиеся при дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов.

Отмечены также слущивание эндотелиоцитов в артериолах легких, ре-дуцирование кровотока, реологические нарушения в период выраженного проявления эндотоксического шока (5 часов после введения эндотоксина), а также расстройства кровотока в брюшной полости, возможность развития синдрома полиорганной недостаточности, обусловленного избыточным ос-вобождением цитокинов под влиянием ЛПС (Pittet J.F., Pastor C.M., Morel D.R., 2000).

Системная эндотоксемия сопровождается повышением проницае-мости сосудов селезенки, экстравазацией внутрисосудистой жидкости, воз-растанием гематокрита (Andrew P., Deng Y., Kaufmann S., 2000).

Повреждение эндотелиальных клеток в процессе акцепции эндотокси-на сопровождается развитием каскада стереотипных реакций активации фак-тора Хагемана (XII), калликреинкининовой системы, системы коплемента, внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной актив-ности, тромбоцитарного звена системы гемостаза, системы фибринолиза, на-рушением разнообразных функций. Как известно, активация фактора Хаге-мана носит неспецифический характер. Между тем, уже в ранних работах показана возможность его активации при участии ЛПС (Morrison D.C., Cochrane C. G., 1974).

Чтобы оценить значимость повреждения эндотелия в патогенезе эндо-токсикоза, необходимо остановиться на его роли в условиях нормы и патоло-гии. Как известно, клетки эндотелия сосудов выполняют многообразные функции: регулируют сосудистый тонус, ангиогенез, участвуют в иммунном и воспалительном ответах, выделяя вследствие цитокиновой активации анти-гены гистосовместимости класса II, рецепторы к компонентам системы ком-племента. Эндотелий сосудов является источником цитокинов, принимает участие в реакциях адгезии и эмиграции лейкоцитов в зону воспаления, ока-зывает регулирующее воздействие на коагуляционный потенциал крови за счет синтеза различных факторов с прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью, а также влияет на процессы ангиогенеза и пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки (Папапетро-пулос А., Катрaвас Дж., 1997).

Эндотелиальные модуляторы сосудистого тонуса делятся на 2 группы:

1. Вазодилатирующие (оксид азота, простациклин, недифференциро-ванный гиперполяризующий фактор)

2. Сосудосуживающие (эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2α)

В последние годы важная роль в регуляции сосудистого тонуса и адге-зивно-агрегационной функции тромбоцитов отводится оксиду азота (NO), ранее называвшемуся эндотелиальным расслабляющим фактором.

NO является мощным вазодилататором, ингибитором агрегации тром-боцитов, нейротрансмиттером неадренергически-нехолинергических нейро-нов, синтезируется из L-аргинина при участии NO-синтетазы эндотелия со-судов, макрофагов, некоторых нейронов.

Стимуляторами активности NO-синтазы и индукторами образования оксида азота являются эндотоксины грамотрицательных бактерий, а также ацетилхолин, гистамин, серотонин, ИЛ-1, ФНО, полисахариды, образующие-ся в избыточных концентрациях при бактериальных инфекциях и интоксика-циях, в частности, системной эндотоксемии (Kuebler W.M. et al., 2000; Vidal A. et al., 2000).

Установлены молекулярно-клеточные механизмы антиагрегатных свойств простациклина и NO, обладающих способностью активировать, со-ответственно, аденилатциклазу и гуанилатциклазу, увеличивать содержание в тромбоцитах цАМФ и цГМФ, что сопровождается снижением внутрикле-точного содержания свободного кальция и подавлением агрегационной спо-собности тромбоцитов.

Оксид азота и простациклин не накапливаются и не депонируются в норме в сосудистой стенке. Усиление продукции указанных антиагрегантов возникает под действием разнообразных неспецифических стрессорных раз-дражителей, приводящих к увеличению содержания кальция в эндотелии со-судов.

Установлено наличие трех форм NO-синтазы (NOS I, II, III). Причем, NОS I и NOS III продуцируют соответственно в эндотелии и нейронах незна-чительные количества NO, обеспечивающие ауторегуляцию сосудистого то-нуса и межнейрональную взаимосвязь.

NOS II активируется под влиянием эндотоксина и цитокинов, в частно-сти ФНО-α, является кальций- и кальмодулиннезависимым ферментом, обес-печивающим синтез NO в концентрациях, превышающих нормальные пока-затели в 1000 раз. В связи с этим очевидна значимость NO в развитии сосу-дистой недостаточности при экстремальных ситуациях, в частности при сис-темной эндотоксемии (Зильбер А.П., 1995).

Однако в настоящее время нельзя дать однозначную оценку активации NO-синтазы при эндотоксикозе. Установлено, что хроническая ЛПС-индуцированная экспрессия NO-синтазы в эндотелии мышей приводила к уменьшению сосудистой реактивности на NO (Yamashita T. et al., 2000).

Высказывается точка зрения, что NO в комплексе с другими медиато-рами вызывает угнетение чувствительности гладких мышц сосудистой стен-ки к вазоконстрикторным влияниям при сепсисе. Дополнительными факто-рами блокады сосудистой чувствительности к прессорным воздействиям при бактериальном эндотоксикозе являются продукты метаболизма арахидоно-вой кислоты, а также уменьшение количества α-адренорецепторов в сосуди-стой стенке (Lorente J.A. et al., 1993; Palmer R.M.J., 1993). В нормальных ус-ловиях эндотелиальные клетки поддерживают тромборезистентность сосуди-стой стенки за счет образования гепариноподобных протеингликанов, тром-бомодулинзависимого белка С, протеина S, кофактора протеина С, 13 НОDЕ (13-гидроксиоктадекадиеновая кислота), тромбомодулина, активаторов плаз-миногена тканевого и урокиназного типов.

Важным фактором тромборезистентности сосудистой стенки является гликопротеид-тромбомодулин, продуцируемый эндотелием и экспрессируе-мый на люминальной поверхности интимы при увеличении уровня в эндоте-лиоцитах ц-АМФ. Тромбомодулин выполняет роль акцептора для активиро-ванного тромбина. В процессе взаимодействия тромбомодулина и тромбина последний теряет способность обеспечивать тромбообразование и в то же время приобретает свойства модифицировать активность протеина С в про-цессе его расщепления, что приводит к появлению антикоагулянтной актив-ности указанного белка (Баркаган З.С., 1988; Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997).

Как известно, к числу прокоагулянтов, синтезируемых эндотелием и гладкомышечными элементами сосудов, относятся тромбопластин, тромбок-сан А2, фактор Виллебранда, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), вазоак-тивные пептиды-эндотелины, эндотелиальный фактор роста, адгезивные бел-ки, ламинины (Папапетропулос А., Катрaвас Дж., 1997).

Следует отметить, что на поверхности эндотелиальных клеток нахо-дится фермент ксантиноксидаза, участвующий в выработке свободных ради-калов и соответственно разрушении фиксированных на эндотелии микроор-ганизмов и токсинов, а также в дестабилизации биологических цитомембран макроорганизма.

К белкам субэндотелия, обладающим способностью связывать клетки крови при повреждении, десквамации эндотелия, относятся коллаген, фибро-нектин, тромбоспондин, а также фактор Виллебранда.

Установлено, что под влиянием эндотоксинов возникает эксфолиация эндотелия, резко увеличивается его проницаемость, происходит выброс в кровоток проагрегантов и прокоагулянтов, ингибиторов активаторов плазми-ногена.

Указанные структурные и функциональные изменения со стороны эн-дотелия сосудов возникают уже спустя 1 минуту после действия токсина и индуцируют коллагеновую активацию агрегации тромбоцитов, внешний и внутренний механизмы формирования протромбиназной активности и кини-новый каскад.

Спустя 15 минут после введения эндотоксина сосудистое повреждение захватывает гладкомышечные клетки.

В последние годы важная роль в патогенезе эндотоксинового шока, утечке альбуминов из кровотока и регуляции объема плазмы отводится акти-вации продукции эндотелина под влиянием ЛПС (Filep J.G., 2000).

Раннее повреждение сосудистой стенки при ЛПС - интоксикации обес-печивается участием вазоактивных аминов и цитокинов, сохраняясь и в поздние периоды эндотоксемии. При этом в крови появляются значительные количества тканевого тромбопластина, что создает условия для активации внешнего каскада реакций формирования протромбиназной активности при участии фактора VII. В то же время прокоагулянтная активность крови инду-цируется цитокинами (ФАТ, ФНО, ИЛ-1), биогенными аминами. В условиях эндотоксемий эндотелий и тромбоциты интенсивно продуцируют 3-й фактор, апопротеид III, а также фосфолипазу А2, Pg и адениннуклеотиды, ФНO-α (Шенкман Б.З., 1991).

Установлено, что под влиянием эндотоксина, а также различных цито-кинов, в частности, ИЛ-1 и ФНО на поверхности эндотелия, моноцитов и макрофагов возникает экспрессия гена так называемого тканевого фактора (ТФ), активирующего процессы свертывания крови, а также гена ФНO-α. Ак-тивность ТФ возрастает в ответ на действие эндотоксина в 10-40 раз в тече-ние 4-5 часов. ТФ - липопротеид, состоит из белка апопротеина III и фосфо-липидов, является мембранным клеточным рецептором фактора VII, ини-циатором альтернативного, зависящего от эндотелия пути свертывания кро-ви, обеспечивает активацию фактором VII фактора IX, связанного со стенкой сосуда. В свою очередь IХа превращает X фактор, связанный с эндотелием, в Xа с последующей активацией протромбиназы и превращением протромбина в тромбин (Taha M.K., 2000).

Альтернативный путь ведет к образованию небольших количеств тромбина, еще недостаточных для свертывания фибриногена, но специ-фически активирующих клетки эндотелия, тромбоциты, лейкоциты. При сис-темной эндотоксемии, наряду с вышеописанной альтернативной активацией, на поверхности поврежденного эндотелия происходит класссическая актива-ция контактной фазы свертывания крови. Интенсификация образования тромбина играет центральную роль в патогенезе септического шока, систем-ной эндотоксемии (Eriksson M. et al., 2000).

При повреждении сосудов тканей под влиянием эндотоксина и цитоки-нов происходят обнажение субэндотелия, экспрессия адгезивных и рецеп-торных белков на поверхности клеток, повышение прокоагулянтной актив-ности ТФ, снижение активности антикоагулянтной и анти-агрегационной ак-тивности тромбомодулина, простациклина, повышение потенциальной фиб-ринолитической активности (Зубаиров Д.М., 1997).

Одновременно резко увеличивается реактивность субэндотелия к адге-зии клеток за счет коллагена, растворимых связывающих белков (фибрино-гена, тромбоспондина, фактора Виллебранда, а также при участии фибронек-тина, выполняющего функцию структурного матрикса и опосредующего се-рию реакций поперечного связывания клеток с коллагеном и фибрином).

Важная роль в нарушениях формирования коагуляционного потенциа-ла крови и изменениях ее реологических свойств в условиях эндотоксемии отводится активации системы комплемента, обеспечиваемой классическим путем с участием антител к эндотоксину, иммунных комплексов и повреж-денных эндотелиальных клеток, а также альтернативным - в процессе кон-вертазной активации С3 и неконвертазной активации С3 и С5 (Бэлк Р. 1995).

Активация комплемента сопровождается формированием анафи-лаксинов С3а, С5а и конечных комплексов комплемента С5в-9. Эти продук-ты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги и тромбоциты, которые затем опосредованно, через лизосомальные энзимы, цитокины, свободные радикалы, продукты метаболизма арахидоновой кисло-ты ведут к развитию сосудистой недостаточности, расстройствам коагуляци-онного потенциала крови, нарушениям реологии и микроциркуляции.

Тромбоциты являются одной из основных мишеней действия эндоток-сина, а тромбоцитопения - устойчивый признак эндотоксических состояний, развивающихся уже спустя несколько минут после введения эндотоксина в кровоток. Тромбоцитарная сорбция эндотоксина усиливается в присутствии липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и фракции С3. Высказывается точка зрения, что значительная часть тромбоцитов, нагруженных ЛПС, в те-чение 10-15 минут секвестрируется в легких и печени, где обеспечивает пе-редачу ЛПС макро- и микрофагам.

Одновременно активируется их адгезивно-агрегационная и секре-торная активность, образуются микроагрегаты (Покровский В.И., Малеев В.В., Адамов А.К., 1988).

Секвестрация тромбоцитов в динамике системного эндотоксикоза но-сит прогрессирующий характер, происходит в основном в органах брюшной полости и малом круге кровообращения.

Цитопатогенное воздействие эндотоксинов грамотрицательных бакте-рий на тромбоцитарное звено системы гемостаза реализуется в процессе ак-тивации фосфолипаз А1 и А2, арахидонового каскада и тромбоксана А2, за-вершающего формирование агрегатов (Ярошенко И.Ф., 1985, 1986).

Изучение состояния гемостаза у больных с генерализованной формой менингококковой инфекции свидетельствовало о снижении агрегационных свойств тромбоцитов, коррелирующем с тяжестью течения заболевания (По-кровский В.И. и соавт., 1982). По мнению авторов, снижение агрегационных свойств тромбоцитов и изменение их способности к обратимому эндоцитозу при менингококковой инфекции являются следствием прямого воздействия эндотоксина на тромбоциты и эндотелий сосудов, а также опосредованного эффекта за счет вторичных неспецифических метаболических расстройств. В последующей работе этих же авторов (Покровский В.И. и соавт., 1982) изу-чено действие ЛПС менингококка на функциональные свойства тромбоци-тов. Как оказалось в опытах in vitro, эндотоксин менингококка стимулировал агрегацию тромбоцитов, воздействуя непосредственно на мембраны тром-боцитов, и усиливал процессы экзоцитоза.

Стимулирующим воздействием на тромбоциты при эндотоксемии об-ладают активированные фракции комплемента, а также фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Помимо эффекта агрегации тромбоцитов, ФАТ вызывает вазокон-стрикцию, повышение проницаемости сосудов, стимулирует дегрануляцию базофилов, хемотаксис нейтрофилов.

По мере развития эндотоксемии стимулирующее воздействие на тром-боциты начинают оказывать другие метаболиты, в частности, лизофосфоли-пиды, АДФ, фрагменты коллагена, простагландины, основным источником которых являются "шоковые органы" - легкие, кишечник, печень, почки.

Касаясь последовательности развития вышеуказанных молекулярно-клеточных механизмов активации тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза в динамике эндотоксикоза, следует отметить, что обнажающиеся при повреждении эндотелия коллаген и фибронектин, а также интенсивно синтезирующиеся тромбоксан А2, ФАТ обеспечивают адгезию тромбоцитов и макрофагов к сосудистой стенке. В то же время фактор Виллебранда свя-зывается с тромбоцитарными рецепторами (интегринами) Iв, IIв/IIIa. Рецеп-торы IIв/IIIа обладают наибольшей аффинностью к фибриногену, однако они могут связывать и другие адгезивные молекулы, в частности тромбоспондин и фибронектин. Вышеуказанные рецепторы экспонируются на поверхности тромбоцитов лишь после их активации (Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997).

Связывание тромбоцитов с адгезивными молекулами на поверх-ности поврежденного эндотелия при системной эндотоксемии приводит к после-дующей активации их под влиянием тромбина, ФАТ, АДФ, серотонина, ка-техоламинов, комплемента, простагландинов, лизилфосфоли-пидов, выде-ляющихся из сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, первично адгезировавших тромбоцитов, клеток различных «шоковых органов».

Вышеуказанные активаторы взаимодействуют селективно со спе-циализированными рецепторами, экспонируемыми на мембране тромбо-цитов, что сопровождается увеличением концентрации ионов кальция за счет выхода его из внутритромбоцитарных депо или поступления в клетку внеклеточного кальция, активацией кальцийзависимых протеаз и распла-стыванием тромбоцитов.

Увеличение концентрации свободного кальция в тромбоцитах сопро-вождается каскадом реакций: экспрессией рецепторов IIв/IIIа на мембране тромбоцитов, сокращением контрактильных белков, высво-бождением из альфа-гранул тромбоцитов фибриногена, тромбоспондина, тромбоцитарного фактора, акцелератора V фактора, В-тромбоглобулина, фактора Виллебранда, митогенного фактора.

В то же время из электронно-плотных гранул выходят АДФ, серото-нин, катехоламины, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну. В процессе реакции высвобождения II происходит секреция лизосомальных ферментов из гранул.

Под влиянием кальция активируется фосфолипаза А2, освобож-даются продукты биотрансформации фосфолипидов: ФАТ, проста-гландины F2, G2, Н2, в окружающую среду, что индуцирует цепную реакцию активации тром-боцитарного звена системы гемостаза за счет усиления экспрессии рецепто-ров типа IIв, IIIа окружающими тромбоцитами (Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997).

Арахидоновая кислота под влиянием циклооксигеназ превращается в тромбоксан А2 - индуктор необратимой агрегации, а при участии липоксиге-наз - в 12-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (12-НЕТЕ) - хемоаттрактант нейтрофилов, включающихся в микротромбы.

Тромбоспондин эндотелиального, тромбоцитарного, мононуклеар-но-макрофагального происхождения при системной эндотоксемии свя-зывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиальными клетками, макрофа-гами, тромбоцитами, благодаря чему агрегация приобретает необратимый характер (Алмазов В.А. и соавт., 1999).

Резюмируя вышеизложенные данные относительно состояния коагуля-ционного потенциала крови при системной эндотоксемии, следует заклю-чить, что активация тромбоцитарного звена системы гемостаза под влиянием эндотоксинов и цитокинов неизменно сочетается с усилением протромби-назной активности с последующим каскадом реакций образования фибрина и продуктов фибринолиза. При этом отмечена возможность активации внут-реннего и внешнего механизмов формирования протромбиназы.

Внутренний механизм интенсификации протромбиназной активности индуцируется за счет коллагеновой и кининовой активации фактора XII. Ак-тиваторами внешнего коагуляционного каскада при эндотоксемии становятся продукты тканевого и сосудистого цитолиза. Одновременно отмечен выход прокоагулянтов из эритроцитов, лейкоцитов, шоковых органов. В роли акти-ваторов внешнего механизма формирования протромбиназной активности и коагуляционного каскада в целом помимо общепризнанных фосфолипидов выступают простагландины, лейкотриены, интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО), хемотаксические липиды, синтезируемые в мембранах лаб-роцитов, базофилов, эндотелиальных клеток.

Стимуляция тромбоцитов тромбином вызывает высвобождение и свя-зывание на поверхности клеток наряду с тромбоспондином, фибриногеном, фактором Виллебранда и фибронектина, что способствует организации и ло-кализации тромба.

Как известно, фибронектин является модулирующим гликопротеином соединительнотканного матрикса и тканевых жидкостей, обеспечивает свя-зывание фибрина и различных клеток.

Фибронектин синтезируется различными типами антигенстимулиро-ванных клеток (эпителиальными, эндотелиальными, фибробластами, хонд-роцитами, миобластами). Участки специфического связывания фибронектина обнаружены на активированных тромбоцитах в составе рецепторов IIв/IIIа. В зоне повреждения сосудистой стенки фибронектин связывает коллаген, фиб-рин, фибробласты, обеспечивая развитие репаративных процессов. Фибро-нектин, усиленно продуцируемый при синдроме системного воспалительно-го ответа инфекционной природы, стимулирует фагоцитоз и удаление фиб-рин-мономеров. Протеолиз фибронектина и образование его фрагментов ве-дет к усилению освобождения нейтрофилами эластазы и повреждению эндо-телия.

Гиперкоагуляция лимфы при эндотоксемии возникает в более ранние сроки, чем в крови и в основном по тем же механизмам, что и в кровотоке (Ярошенко И.Ф., 1985, 1986).

Что касается активности антикоагулянтной системы, она оказывается явно недостаточной для предотвращения начальной фазы гиперкоагуляции, свойственной эндотоксемии. Установлено, что введение низких доз эндоток-сина приводит к увеличению концентрации антитромбина III в кровотоке, а более массивные дозы вызывают его уменьшение.

Характерной особенностью эндотоксемии является активация протео-литических систем, в частности фибринолитической. В свою очередь актива-ция фибринолиза под влиянием эндотоксинов опосредуется за счет каллик-реин-кининовой системы, системы комплемента и коагуляционного гемоста-за. В основе активации системы фибринолиза лежат двойственный процесс снижения концентрации ингибиторов и нарастание активности активаторов фибринолиза (Абелев Г.И., 1996).

Следует отметить определенные особенности расстройств коагуляци-онного потенциала крови и изменений активности фибринолитической сис-темы при холерной ЛПС-интоксикации (Белов Л.Г., 1994). Автором установ-лено развитие дозозависимой гипокоагуляции при указанной интоксикации вплоть до полной несвертываемости крови. Между тем, изменения активно-сти фибринолитической системы были незначительными и не играли ини-циирующей роли в патогенезе гипокоагуляционных сдвигов. Выявленные ав-тором угнетение активности тромбопластина и тромбина в условиях эндо-токсикоза, а также прямой антитромбиновый эффект ЛПС in vitro свидетель-ствовали о том, что гипокоагуляция развивается вследствие активации фер-ментативной антипротеазной системы крови, угнетающей как активность факторов свертывания крови, так и системы фибринолиза.

Между тем в последующей работе (Dekkers P.E. et al., 2000) убедитель-но показана возможность активации системы фибринолиза при эндотоксико-зе за счет индукции освобождения моноцитами урокиназного активатора плазминогена.

Таким образом, активная фиксация эндотоксина различными клеточ-ными элементами, в частности макрофагами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, тромбоцитами сопровождается продукцией цитокинов, раз-витием эффектов прямой и цитокинопосредованной цитотоксичности на со-судистую систему, клеточные элементы «шоковых органов», нарушением коагуляционного потенциала крови. Ранняя активация прокоагулянтных ме-ханизмов, тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза приводит и к быстрому развитию гипокоагуляции потребления.

Анализируя в целом приведенные выше данные литературы, следует заключить, что вслед за адсорбцией эндотоксина на клеточных мембранах различных клеток, взаимодействием его коровой части с CD14-рецепторами, полисахаридных цепей - с лектиноподобными рецепторами и в результате гидрофобного взаимодействия липида А с глико- или фосфолипидами кле-точных мембран возникает освобождение цитокинов.

Ведущая роль в развитии цитокинопосредованных расстройств микро-циркуляциии, регионарного кровотока, реологии, коагуляционного потен-циала крови, формировании клинической картины эндотоксинового шока принадлежит интерлейкинам (ИЛ-1, ИЛ-6), фактору некроза опухоли (ФНО), гамма-интерферону и другим цитокинам (Пальцев М.А., 1996).

Вышеизложенные данные убедительно свидетельствуют об общих за-кономерностях патогенеза метаболических и функциональных расстройств, свойственных различным грамотрицательным инфекциям. Последние обу-словлены общностью структуры бактериальных эндотоксинов, характера их рецепции нейтрофилами, макрофагами, тромбоцитами, базофилами, эозино-филами и другими клетками, сопровождающейся каскадом стереотипных ре-акций нарушения коагуляционного потенциала крови, ее реологических свойств, расстройств микроциркуляции.

Наряду с общими закономерностями развития инфекций, индуцируе-мых грамотрицательной микрофлорой, следует отметить специфические особенности патогенеза заболеваний инфекционной природы. Последние мы попытались проследить на примере развития биологических эффектов ток-синов возбудителей особо опасных инфекций.

 

ЛИТЕРАТУРА

29. Адамов А.К. Иммунология холеры. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1981. - 320 с.

30. Адамов А.К., Наумшина М.С. Холерные вибрионы.- Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1984. - 328 с.

31. Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиниче-ская патофизиология. - М.: ВУНМЦ, 1999. - 464 с.

32. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В.Г. //ЖМЭИ. - 1990. - N11. - С. 100-106.

33. Бардахчьян Э.А. //Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1985.- N6. - С. 76-82.

34. Бардахчьян Э.А., Ломов Ю.М., Харланова Н.Г. //Бюл. экспер. биол. и мед. - 1997. - Т.123, N6. - С. 632-637.

35. Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г. //Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1997. - N1. - С.17-21.

36. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы - М.: Медици-на, 1988. - 528 с.

37. Белов Л.Г. Патогенез функциональных и метаболических расстройств при холерной интоксикации и вакцинации: Автореф.дис….

38. д-ра мед.наук. - Саратов, 1994. - 33с.

39. Белов Л.Г., Белобородов Г.А. //Матер. 2-й Всерос. конф. "Гомеостаз и инфекционный процесс". - Саратов, 1998. - С.10.

40. Бокарев И.Н. //Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - N2.- С. 5-8.

41. Бондаренко В.М. //Микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 1999. - N5. - С. 34-35.

42. Броун Р. Сепсис и септический ответ //Актуальные проблемы анесте-зиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций. /Под ред. Э.В. Недашковского. - Архангельск-Тромсё, 1995. - С. 125 - 139.

43. Бэлк Р. Патофизиология септического шока //Там же.- С. 140-145.

44. Вертиев Ю.В. //ЖМЭИ - 1987. - N3. - С. 86-93.

45. Владимиров Ю.А. //Вопр. мед. химии. - 1989. - N4. - С. 7-19.

46. Гельфанд Б.Р. //Анестезиол. и реаниматол. - 1984. - N5. - С. 25-30.

47. Громова О.В., Захарова Т.Л., Грачева В.П. //Микробиол., биохим. и специфич. профилактика карантий-ных инфекций. - Саратов, 1990. - С. 122-126.

48. Домарадский И.В. //Молекул. генет., микробиол. и вирусол. - 1990. - N9. - С. 3-10.

49. Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. - М., 1985. - 235 с.

50. Езепчук Ю.В. //ЖМЭИ. - 1988.- N5. - С. 133-146.

51. Ерюхин И.А., Шляпников С.А.- СПБ.: Эскулап, 1997. - 296 с.

52. Зайцева И.А., Шульдяков А.А., Киричук В.Ф. //Матер. 2-й Всесоюз. конф. "Гомеостаз и инфекционный процесс". - Саратов, 1998. - С. 29.

53. Захарова И.А., Варбанец Л.Д. Углеводсодержащие биополимеры мем-бран бактерий. - Киев: Наукова думка, 1983. - 128 с.

54. Зильбер А.П. Медицина критических состояний. Общие проблемы. Книга 1 - Петрозаводск: Изд-во Петрозаводского ун-та, 1995. - 375 с.

55. Зубаиров Д.М. //Соросовский образовательный. журн. -1997. - N3. - С. 46-52.

56. Иванова Т.Н., Полякова Э.Д., Иванов А.И. //Вопр. мед. химии. -1990. - Т.36, вып.1. - С. 28-32.

57. Игнатьева Г.А. //Патол. физиол. и экспер. терапия. -1998. - N1. - С. 35-41.

58. Клер К.И., Карен С.М., Алисон Д. //Клиническая микробиология и ан-тимикробная химиотерапия. -2000. - Т.2, N1.- С. 4-16.

59. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследования систем крови в клинической практике. - М.: Изд-во Триада-Х, 1997. - 480 с.

60. Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполлонин А.В. и соавт. //ЖМЭИ. - 1996. - N2. - С.76-79.

61. Макацария А.Д., Добровольский В.И. //Сов. мед. - 1981. - N6. - С. 34-39.

62. Маянский А.Н. Микробиология для врачей.: Изд-во Ниже-городской госуд. мед. академии, НГМА, Нижний Новгород:, 1999. - 392с.

63. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стресорным ситуациям и физическим нагрузкам. -М.: Медицина, 1988. - 256 с.

64. Пальцев М.А. //Арх. патол. - 1996. - N6. - С. 3-6.

65. Папапетропулос А., Катравас Дж. Функции эндотелиальных клеток //Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежаю-щий курс лекций /Под ред. Э.В.Недашковского. - Архангельск-Тромсе, 1997. - С.254-257.

66. Покровский В.И., Булычев В.В., Ломазова К.Д. и соавт. //Бюл. экспер. биол. -1982. - N3. - С. 8-13.

67. Покровский В.И., Малеев В.В., Адамов А.К. Клиника, патогенез и ле-чение холеры. – Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1988. - 272 с.

68. Полуэктова В.Б., Глоба А.Г., Хитров Н.К. и соавт. //Бюл. экспер. биол. и мед. -1996. - Т.121, N6. - С. 623 - 628.

69. Полянин К.И., Бардахчьян Э.А., Бочков Н.И. //Кардиология.: Изд-во НГМА, - 1982. -N1. - С. 90-93.

70. Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А. Со-временные проблемы медицинской науки. Матер. науч.-практ. конф. Ч.III. – Саратов: Изд-во СГУ, 1994. - С. 10-12.

71. Понукалина Е.В., Чеснокова Н.П., Киричук В.Ф. и соавт. Патогенез ге-моррагического синдрома при чумной инфекции. - Саратов. Изд-во СМИ, 1990. - 45 с.

72. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины //Успехи совр. биол. -1999. - Т.119, N4. - С. 359-367.

73. Румянцев А.Г., Касаткин В.Н., Канаева Е.С. Эндотоксин в клинике и эксперименте //ЖМЭИ. - 1994. -N3. - С. 110-114.

74. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление: Руководство для врачей. - М.: Медицина,1995.- 640 с.

75. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма //Биохимия. - 1999. - Т.64, вып. 12. - С. 1679-1688.

76. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, ди-агностика, лечение //Иммунология.-1999. - N1. - С. 14-17.

77. Шенкман Б.З., Андрейчин М.М., Степанов С.А., Богомолова Н.В. Бак-териальный эндотоксикоз - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1991. - 240с.

78. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа //Иммунология. -1999. - N1. - С. 17-24.

79. Ярошенко И.Ф. //Гематол. и трансфузиол. - 1985. - N5. - С. 27-29.

80. Ярошенко И.Ф. //Бюл. эксперим. биол. -1986. - Т.49.- N1. - С. 20-22.

81. Amann R., Schuligoi R., Peskar B.A. //Inflamm. Res. - 1999. - N 48 (12). - P. 632.

82. Basu S., Eriksson M. //Acta Anaesthesiol. Scand. - 2000. - N44 (1). - P. 17-23.

83. Chu A.J., Fox M.J., Prasad J.K. //Cell. Biochem. Funct. - 2000. - Vol.18.- N1. - P. 67-73.

84. Dekkers P.E., ten Hove T., te Velde A.A. et al. //J. Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68, N 4. - Р. 2156 - 2160.

85. de Jonge E., Dekkers P.E., Creasey A.A. et al. //J. Blood. - 2000. - Vol.95, N4.- P. 1124-1129.

86. Dolgikh V.T., Shikunova L.G., Rusakov V.V. et al. //J. Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 1999. - N2. – Р. 15-19.

87. Eriksson M., Saldeen T., Mattsson C. et al. //Acta Anaesthesiol. Scand. - 2000. - Vol.44, N1. - P. 24-31.

88. Filep J.G. //Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol.129, N5. - P. 975-983.

89. Fitzgerald M.L., Moore K.J., Freeman M.W. et al. //J.Immunol.-2000.- Vol.164, N5. - P. 2692-2700.

90. Giovambattista A., Chisari A.N. Corro L. et al. //J. Neuroimmunomodula-tion. - 2000. - Vol.7, N2. - P. 92.

91. Harris T.G., Battaglia D.F., Brown M.E. et al. //J. Endocrinology. - 2000. - Vol.141, N3. - P. 1050-1058.

92. Kassari T.R. Metabolic acidosis in calves //J. Vet. Clin. North. Am Food Anim. Pract. - 1999. - Vol.15, N3. - P. 473-486.

93. Kuebler W.M., Borges J., Sckell A. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2000. - Vol.161, N1. - P. 36-43.

94. Lorente J.A., Landin N., Renes E., Esteban A. //J. Intensive Care World. - 1993. - N10. -P. 58-61.

95. Morrison D.C., Cochrane C.G. //J. Exp. Med. - 1974. - Vol.140, N3. - P. 797-811.

96. Olszyna D.P., Pajkrt D., Lauw F.N. et al. //J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.181, N2. - P. 613 - 620.

97. Pattanaik U., Prasad K. //J. Cardiovasc.Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol.3, N4. - P. 305-318.

98. Pirisi M., Scott C.A., Fabris C. et al. //J. Pathol. Int. - 2000.-Vol.50, N1.- P. 34 - 40.

99. Pittet J.F., Pastor C.M., Morel D.R. //J. Crit. Care. Med. - 2000. - Vol.28, N2. - P. 496-503.

100. Secchi A., Ortanderl J.M., Schmidt W. et al. //J. Surg. Res. - 2000. - Vol.89, N1. - P. 26-30.

101. Taha M.K. //J. Cytokine. - 2000. - Vol.12, N1. - P. 21-25.

102. Thieblemont N., Wright S.D. //J. Exp. Med. - 1999. - Vol.190, N4. - P. 523-534.

103. Todoroki H., Nakamura S., Higure A. et al. //J. Surgery. - 2000. - Vol.127, N2. - P. 209-216.

104. Toyoda T., Kassell N.F., Lee K.S. //J. Neurosurg. - 2000. - Vol.92, N3. - P. 435-441.

105. Vidal A., Ferrandiz M.L., Ubeda A. et al. //J. Life Sci. - 2000. - Vol.66, N9. - P. 125-131.

106. Westphal O., Luderitz O., Galanos C et al. //J. Adh. Immunopharmacol. - 1986. - Vol.3, N1. - P. 13-34.

107. Westphal O., Jann K., Himmelspach K. //J. Progr. Allergy. - 1983. - Vol.33, N1. - P. 9-39.

108. Wheeler M.D., Stachlewitz R.F., Vamachina S. et al. //Faseb J. - 2000. – Vol.14, N3. - P. 476-484.

109. Wheeler M.D., Thurman R.G. Production of superoxide and TNF - alpha from alveolar macrophages is blunted by glycine //Am. J. Physiol. - 1999.- Vol.277 (5pt 1). - P. -952-959.

110. Yang H., Sheng L., Guo L. et al. Oxygen free radical injury and its relation to bacterial and endotoxin translocation after delayed fluid resuscitation: clinical and experimental study //Chin. Med. J. ( Engl ).- 1997. - Vol.110, N2. - P. 118-124.

111. Yamashita T., Kawashima S., Ohashi Y. et al. Resistance to endotoxin shock in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase //J. Circulation. - 2000. - Vol.101, N8. - P. 931-937.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел

Поиск в журналах РАЕ:

Авторы Публикации