1.2. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ И ИНФЕКЦИЙ, ИНДУЦИРУЕМЫХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНОЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРОЙ

Патогенность бактерий определяется как полидетерминантный при-знак, реализуемый при участии многих факторов. Роль этих факторов в ста-новлении инфекционного процесса, а также степень их вовлечения в патоге-нез заболевания интенсивно исследуются на молекулярном уровне.

Специфические механизмы повреждения, свойственные бакте-риальным инфекциям и интоксикациям, развертываются, как известно, на первом этапе развития патологии за счет определенного тропизма возбудите-лей к тем или иным органам и тканям, элективной рецепции бактериальных эндо - или экзотоксинов определенными клеточными структурами (Езепчук Ю.В., 1985; Покровский В.И., Малеев В.В., Адамов А.К., 1988; Домарадский И.В., 1990; Клер К.И., Карен С.М., Алисон Д.,2000; Eriksson M. et al., 2000).

Главные факторы патогенности бактерий могут быть представлены тремя основными группами:

1) определяющими взаимодействие бактерий с биологическими мем-бранами различных клеток, в частности с эпителием слизистых оболочек со-ответствующих экологических ниш;

2) обеспечивающими резистентность возбудителя к различным специ-фическим и неспецифическим факторам защиты макроорганизма и способ-ность их к размножению;

3) токсическими и ферментными факторами патогенности (Езепчук Ю.В., 1988; Бондаренко В.М., 1999).

Открытие адгезинов, посредством которых патогенные бактерии осу-ществляют свой контакт с чувствительными клетками хозяина, позволило уточнить молекулярно-клеточные механизмы первого этапа их взаимодейст-вия, что определило принципиальную возможность разработки патогенети-чески обоснованных принципов терапии, направленных на подавление ини-циирующих механизмов развития инфекционной патологии (Бондаренко В.М., 1999; Ярилин А.А., 1999; Kuebler W.M. et al., 2000).

Анализ данных литературы последних 10-15 лет свидетельствует о токсинопосредованной обусловленности инфекционных заболеваний. При этом основной характер заболевания зависит не столько от вида патогенного возбудителя, сколько от типа продуцируемого им токсина. В то же время биологические особенности возбудителя определяют его способность коло-низировать те или иные органы и ткани, проникать через различные гистоге-матические барьеры (Вертиев Ю.В., 1987; Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Маянский А.Н., 1999; Клер К.И., Карен С.М., Алисон Д., 2000).

Известно, что клиническая картина заболеваний, вызываемых грамот-рицательными бактериями, к которым, в частности, относится и возбудитель холеры, обусловлена в значительной мере воздействием на организм эндо-токсина (липополисахарида ), имеющего однотипную структуру у различных видов патогенных бактерий. Следует отметить, что патогенные эффекты эн-дотоксина различных типов возбудителей потенцируются и модифицируются за счет истинных или экзотоксинов. К настоящему моменту обнаружено бо-лее 40 истинных токсинов, продуцируемых различными видами грамотрица-тельных бактерий.

Продолжаются выделение и идентификация истинных токсинов, про-дуцируемых грамположительными бактериями, общее количество которых достигает 30 (Вертиев Ю.В., 1987; Клер К.И., Карен С.М., Алисон Д., 2000).

Тем не менее существует ряд заболеваний, индуцируемых грам-отрицательной микрофлорой, в патогенезе которых ведущая роль отводится эндотоксину.

До недавнего времени полагали, что причинами развития сепсиса и септического шока является грамположительная инфекция, особенно стреп-тококковая и стафилококковая микрофлора. Однако в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия все чаще септические состояния индуцируются грамотрицательной микрофлорой.

В ряде исследований отмечают, что частота развития грам-положительного и грамотрицательного сепсиса в большинстве клини-ческих центров США одинаковая (Броун Р., 1995).

За последние годы зарегистрировано значительное увеличение подоб-ных заболеваний. Если 30 лет назад на 1000 больных приходился один боль-ной с сепсисом, то уже в 90-х годах ХХ в. развитие грамотрицательного сеп-сиса отмечалось у 13 больных из 1000 (Румянцев А.Г., Касаткин В.Н., Канае-ва Е.С., 1994). Наиболее ярко значимость грамотрицательных бактерий про-является в группе новорожденных.

Хотя основным возбудителем гнойно-септических инфекций у этих больных являются стафилококки, ведущая роль в развитии летальных исхо-дов принадлежит грамотрицательной микрофлоре. С появлением новых ан-тибиотиков, новых инвазивных методов обследования больных возрастает риск развития эндотоксикоза, связанного с активацией условно-патогенной флоры.

Одной из частых клинических форм патологии является системная эн-дотоксемия кишечного происхождения, обусловленная усиленным разруше-нием кишечной микрофлоры при пероральной антибактериальной терапии, дисбактериозе. Как известно, терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром разнообразных грамотри-цательных бактерий, содержащих эндотоксины. Повреждение целостности слизистой кишечника, повышение проницаемости гистогематического барь-ера и усиленное поступление эндотоксинов в системный кровоток могут иметь место не только при локальных воспалительно-деструктивных процес-сах в кишечнике инфекционной природы, но и при различных стрессорных ситуациях, осложняющихся нарушением кровообращения в кишечнике, раз-витием ишемии, гипоксии, избыточным освобождением ионов водорода, ли-зосомальных гидролаз, цитокинов. При этом возникает интенсивное поступ-ление микрофлоры и продуцируемых ею токсинов в системный кровоток с развитием септического состояния и эндотоксемии (Румянцев А.Г., Касаткин В.Н., Канаева Е.С., 1994; Pirisi M. et al., 2000).

Развитие сепсиса и системной эндотоксемии нередко осложняет трав-матический шок, геморрагический шок, кишечную непроходимость, лучевую болезнь, застойную форму сердечной недостаточности, портальную гипер-тензию различной этиологии, панкреатит, травму, ожоги и другие стрессор-ные ситуации.

Способствуют развитию септических состояний и системной эндоток-семии вторичные иммунодефицитные состояния, возникающие в случае применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии, радиа-ции.

Увеличение риска развития сепсиса и бактериальных интоксикаций отмечается при панкреатитах, сахарном диабете, жировой эмболии, травма-тическом повреждении различных тканей и других формах патологии.

Останавливаясь на ведущих патогенетических факторах развития бак-териальных инфекций и интоксикаций, индуцируемых различными видами грамположительных и грамотрицательных бактерий, необходимо отметить некоторые общие закономерности и особенности их структуры, а также фак-торов их патогенности.

Клеточная стенка бактерий имеет многослойную структуру, отделена от плазматической мембраны периплазматическим пространством. Внутрен-ний слой клеточной стенки представлен пептидогликаном, образующим же-сткий каркас (Езепчук Ю.В., 1985; Маянский А.Н., 1999).

У грамположительных и грамотрицательных бактерий пептидогликан имеет сходные состав и структуру, однако компоненты клеточной стенки, присоединяющиеся к этой структуре у грамположительных и грамотрица-тельных бактерий, различны.

У грамположительных бактерий пептидогликан с большим количест-вом поперечных связей, образует слой толщиной в 10 нм.

У грамотрицательных бактерий пептидогликан образует тонкую сетча-тую структуру толщиной 2 нм. Грамположительная микрофлора не содержит наружной мембраны, имеет липополисахаридную капсулу, однако содержа-ние липидов в ней значительно ниже, чем в клеточной стенке грамотрица-тельных бактерий. Каждый из слоев клеточной стенки грамположительных бактерий может содержать такие полимеры, как тейхоновая, тейхуроновая кислоты, полисахариды, на долю которых может приходиться до 50% сухой массы клеточной стенки. На поверхности грамположительных клеток распо-ложены специфические антигены.

Развитие септического ответа индуцируют гликокаликс грамположи-тельной микрофлоры, предшественники пептидогликана и другие компонен-ты клеточной стенки. Последние обладают способностью экс-прессировать продукцию таких медиаторов воспаления, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1). Пептидогликаны и тейхоновая кислота акти-вируют альтернативные пути активации комплемента, изменяют функцио-нальные свойства макрофагов и лимфоцитов (Бэлк Р., 1994).

По мнению ряда авторов, комплекс метаболических и функциональных сдвигов, возникающих в организме в ответ на инвазию грамположительной инфекции, более сложен, нежели при развитии системной эндотоксемии в случаях инфицирования грамотрицательными бактериями. Тем не менее об-наруживаются и общие закономерности развития бактериальных инфекций, индуцируемых грамположительной и грамотрицательной микрофлорой (Клер К.И., Карен С.М., Алисон Д., 2000).

В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, реализующих свои биологические эффекты через индукцию цитокинов – воспалительных лей-котриенов, простагландинов, а также каскад реакций активации системы комплемента, тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, систе-мы фибринолиза (Броун Р., 1995; Taha M.K., 2000).

Одним из токсинов, индуцирующих развитие грамположительного сепсиса, является так называемый токсин-1, который действует подобно эн-дотоксину, вызывает синдром септического шока, системного воспалитель-ного ответа.

Важная роль в развитии инфекции и септического шока, индуцируе-мых грамотрицательной микрофлорой, отводится эндотоксинам (Fitzgerald M.L. et al., 2000).

Как известно, клеточная стенка грамотрицательных бактерий является сложным структурным образованием, включающим плазматическую мем-брану, периплазматическое пространство, слой муреина, гидрофобный белок и главный белок оболочки клеток, а также наружную мембрану (Езепчук Ю.В., 1985; Маянский А.Н., 1999).

В верхнем слое наружной мембраны грамотрицательных бактерий на-ходится липополисахарид (ЛПС), являющийся сложным амфипати-ческим биополимером, то есть имеющим один гидрофобный и другой гидрофильный конец.

ЛПС является сложным макромолекулярным комплексом клеточной стенки, выделенным из различных видов бактерий, характеризуется единым принципом структурной организации, включающей базальную часть или центральное ядро (R-core), гидрофильный наружный компонент и гидрофоб-ный внутренний компонент (Адамов А.К., 1981; Westphal O. et al., 1986).

ЛПС как поверхностная структура бактериальной клетки включает О-антиген, а также сайты связывания для антибактериальных антител, рецепто-ры для бактериофагов.

Наружная часть ЛПС представлена О-специфической цепью, состоя-щей из повторяющихся олигосахаридных звеньев, каждое из которых вклю-чает в себя от 2 до 6 моносахаридов. Антигенные детерминанты О-специфической цепи определяют серовар бактерии и имеют сотни вариан-тов.

О-цепь является сильным иммуногеном, обеспечивает выработку спе-цифических антител с выраженным протективным действием против гомо-логичных грамотрицательных бактерий (Адамов А.К., Наумшина М.С., 1984). Коровый участок ЛПС представлен разветвлениями олиго-сахарида центрального полисахаридного ядра, образующего R-антиген, а также вклю-чает в себя 2-кето-3-дезоксиоктоновую кислоту, фосфорил-этаноламин и не-которые гексозы. Коровая часть ЛПС также видо-изменяется от бактерии к бактерии, однако эти изменения минимальны по сравнению с вариациями структуры О-антигенов. Внутренняя часть ЛПС представлена гидрофобным липидом А. Токсичность липида А определяется содержанием в нем длинной цепи жирных кислот, в частности, лауроновой, миристеновой, В-гидроксимиристеновой, которые взаимодействуют с клеткой и мембраной митохондрий (Бардахчьян Э.А., 1985).

Наличие глюкозамина в структуре ЛПС, в частности, в поли-сахаридной цепи, коровой части и, особенно, в липиде А, а также галактоза-мина в полисахаридной цепи значительно усиливает летальную активность ЛПС (Громова О.В., Захарова Т.Л., Грачева В.П., 1990; Westphal O., Jann K., Himmelspach K., 1983).

Как известно, истинные эндотоксины в качестве интегрального компо-нента входят в состав бактериальной стенки, откуда они выделяются после гибели бактерий. Установлено, что одна бактерия может продуцировать до 350 000 молекул ЛПС.

В зоне адгезии микроба ЛПС выступает из клеточной стенки на 1500 нм и непрочно связан с остальными компонентами клеточной стенки. Для некоторых микробов установлен факт освобождения наружной мембраны с ЛПС в среду растущих и находящихся в стационарной фазе роста бактерий, при этом мембранные участки с ЛПС могут накапливаться в среде роста возбудителя.

Главной химической структурой, ответственной за токсическое воздей-ствие эндотоксина, считается липид А (Toyoda T., Kassell N.F., Lee K.S, 2000).

Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бакте-рий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологиче-скими эффектами, в частности летальной токсичностью, пиро-генностью, иммуногенностью, митогенностью, связывается с мембранами клеток эука-риот, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов, активирует прокоагулянтную систему крови и механизмы фибринолиза (Езепчук Ю.В., 1985; Todoroki H. et al., 2000).

Липид А является наиболее консервативной структурой, ответственной за биологическую активность эндотоксина различных грамотрицательных бактерий (Аполонин А.В. с соавт., 1990; Шенкман Б.З. и соавт., 1991).

Установлено, что мутанты энтеробактерий, утратившие способность синтезировать специфические О-антигены и несущие только детерминанты ядра и липида А, индуцируют выработку антител, перекрестно-реагирующих с эндотоксинами многих грамотрицательных бактерий.

Касаясь структурных особенностей белковых компонентов эндотокси-на, следует отметить, что до настоящего момента они остаются малоизучен-ными так же как и биологическая значимость белков сложного макромолеку-лярного комплекса эндотоксина. Высказывается точка зрения, что белок мо-жет быть ковалентно связан с молекулой ЛПС посредством липида А с обра-зованием липид-А связанного протеина с выраженной биологической актив-ностью. По-видимому, белковый компонент обусловливает солюбилизацию молекулы эндотоксина (Захарова И.А., Варбанец Л.Д., 1983; Westfhal O. et al., 1983).

Останавливаясь на механизмах развития патогенных эффектов эндо-токсина при инфицировании организма грамотрицательными возбудителями или их активации с последующим развитием системной эндотоксемии, сле-дует отметить возможность первичного универсального цитотоксического воздействия эндотоксина, являющегося лигандом и взаимодействующего с различными клеточными структурами крови и тканей (Бардахчьян Э.А., Хар-ланова Н.Г., 1997).

В то же время в условиях длительной персистенции эндотоксина или повторного воздействия его на организм возникает вторичный универсаль-ный цитопатогенный эффект, обусловленный развитием генерализованного феномена Шварцмана (Бардахчьян Э.А., 1985).

Данные литературы показывают, что независимо от разновидности грамотрицательные бактерии реализуют патогенные эффекты за счет проду-цируемых ими токсических субстанций, ферментных факторов патогенности, а также различных цитокинов. Последние повышают проницаемость сосуди-стой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лей-коциты, тромбоциты, повреждают эндотелиальные клетки, вызывают разви-тие цитолиза, оказывают летальный и токсический эффекты.

Вышеуказанные цитопатогенные эффекты грамотрицательной микро-флоры, опосредованные за счет различных токсических субстанций и цито-кинов, приводят к резким нарушениям системной гемодинамики, регионар-ного кровотока, микроциркуляции и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза, развитию геморрагического диатеза или тромбогеморра-гического синдрома, глубоким метаболиическим расстройствам с последую-щей реализацией феноптоза (Скулачев В.П., 1999; Amann R., Schuligoi R., Peskar B.A., 1999).

Cледует отметить, что нарушения коагуляционного потенциала крови отмечены при самых разнообразных формах инфекционной патологии: при грамположительном и грамотрицательном сепсисе, септическом шоке, при острых кишечных инфекциях – холере, дизентерии, коли-инфекции, сальмо-неллезе; при менингококковой, стафилококковой, чумной, ботулинической, столбнячной, дифтерийной инфекциях и интоксикациях (Понукалина Е.В., 1990; Белов Л.Г., Белобородов Г.А., 1998; Зайцева И.А., Шульдяков А.А., Киричук В.Ф., 1998; de`Jonge E. et al., 2000).

Тяжелой формой системного цитопатогенного воздействия грамотри-цательной микрофлоры является развитие септического или бакте-риально-токсического шока, как правило, сочетающегося с ДВС-синдромом.

В зависимости от величины сердечного выброса и общего перифе-рического сопротивления бактериально-токсический шок характеризуется развитием гипердинамического и гиподинамического синдромов. Причем оба синдрома подразделяются на два основных типа. Для первого типа ги-пердинамического синдрома характерны значительное повышение сердеч-ного выброса, работы сердца, особенно левого желудочка, снижение систем-ного и легочного сосудистого сопротивления. При этом значительно увели-чены индексы потребления О2 и его доставки.

При втором типе гипердинамического синдрома сердечный выброс лишь незначительно превышает показатель нормы, существенно увеличива-ется работа левого желудочка, возрастает общее периферическое сопротив-ление. Потребление О2 и индекс его доставки не выходят за пределы нормы.

Оба типа гиподинамического синдрома характеризуются низкими ве-личинами сердечного выброса, доставки О2 на фоне высокой экстракции его тканями.

При первом типе гиподинамии отмечено высокое общее перифе-рическое сопротивление, при втором типе гиподинамии - возникают измене-ния в малом круге кровообращения в виде развития легочной гипертензии.

Экспериментальные и клинические исследования указывают на взаи-мосвязь и взаимообусловленность септического шока, синдрома диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) и геморрагического шока (Бокарев И.Н., 2000; Chu A.J., Fox M.J., Prаsad J.K., 2000).

Пусковым механизмом возникновения ДВС при септических процессах является повреждение эндотелия сосудов эндо- и экзотоксинами, при кото-ром происходит выделение тканевого тромбопластина. Взаимодействие эн-до- и экзотоксинов с тромбоцитами сопровождается высвобождением АДФ, серотонина, гистамина, тромбоцитарных факторов 3 и 4. В процессе гемоли-за эритроцитов под влиянием эндотоксинов происходит высвобождение эритроцитарного тромбопластина. Одновременно эндотоксин активирует систему комплемента и калликреин-кининовую систему. При изучении коа-гуляционного потенциала крови при септическом шоке обнаружено развитие гиперкоагуляции – I фазы ДВС-синдрома, а также II фазы ДВС-синдрома – коагулопатии потребления. При этом напряженное функционирование сис-темы гемостаза сочеталось с обязательной конверсией фибриногена в фиб-рин. Повышенное содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) и продуктов деградации фибриногена (ПДФ) у больных с септиче-ским шоком свидетельствует о циркуляции в организме активных ферментов - тромбина и плазмина. В экспериментах in vivo показано, что под влиянием эндотоксинов или бактериальных стимулов моноциты усиленно продуциру-ют активаторы плазминогена урокиназного типа (Dekkers P.E. et al., 2000). В то же время показано, что усиление экспрессии рецептора моноцитов для ак-тиватора плазминогена урокиназного типа возникает под влиянием TNF-α. Септический шок сопровождается снижением уровня антитромбина III, уве-личением содержания в кровотоке β-тромбоглобулина – компонента α-гранул тромбоцитов (Макацария А.Д., Добровольский В.И., 1981).

Результаты собственных наблюдений авторов позволили заключить, что при септическом шоке могут иметь место различные формы и фазы ДВС-синдрома. При исследовании системы гемостаза у больных с гипердинами-ческим синдромом установлены тенденция к гиперкоагуляции, снижение фибринолитической активности крови на фоне повышения уровня фибрино-гена и некоторого увеличения содержания фибрин-мономеров, то есть разви-тие первой фазы ДВС.

У больных с гиподинамическими нарушениями сердечно-сосу-дистой системы возникали гемокоагуляционные сдвиги на фоне тромбоцитопении, гипофибриногенемии и значительного повышения содержания фибрин-мономеров (Гельфанд Б.Р., 1984).

Изучение состояния гемокоагуляции, фибринолиза и кининогенеза при инфекционно-токсическом шоке у больных с перитонитом свидетельствова-ло о фазных изменениях коагуляционного потенциала крови в виде гипер- и гипокоагуляции, коррелирующих с тяжестью течения патологии. Обе фазы сопровождались уменьшением числа тромбоцитов, возрастанием уровня рас-творимых фибринмономерных комплексов, снижением активности ингиби-торов протеаз (Гельфанд Б.Р., 1984).

Гипокоагуляционные сдвиги у больных, по мнению авторов, обуслов-лены падением уровня плазменного кининогена – активатора коагуляционно-го гемостаза. При тяжелых формах перитонита обнаружено снижение актив-ности антитромбина-III, α1-антитрипсина, α2-макроглобулина.

Результаты исследования коагуляционного потенциала крови у боль-ных с генерализованной формой менингококковой инфекции свидетельство-вали о развитии гипокоагуляции, обусловленной не столько потреблением прокоагулянтов, сколько гипергепаринемией и появлением продуктов дегра-дации фибриногена, обладающих антикоагулянтными свойствами. В то же время обнаружены усиление агрегационных свойств тромбоцитов, замедле-ние кровотока в артериолах и капиллярах, явления стаза в мелких венулах и признаки агрегации тромбоцитов (Покровский В.И. и соавт., 1982.)

Бактериально-токсический и геморрагический шок осложняют и тяже-лую форму сальмонеллезной инфекции, при которой отмечаются развитие тромбоза мезентериальных сосудов, нарушения брыжеечного кровотока, некротические изменения слизистой оболочки кишечника, массивные крово-излияния в паренхиму легких, вещество мозга, а также в коже и слизистых (Пак С.Г. и соавт., 1980).

Характерной особенностью эндотоксинового шока является развитие сердечной недостаточности сложного многофакторного генеза. С одной сто-роны, нельзя исключить возможности непосредственного цитотоксического действия эндотоксина на миокард (Румянцев А.Г., Касаткин В.Н., Канаева Е.С., 1994). С другой стороны, в условиях системного эндотоксикоза и гипо-перфузии поджелудочной железы усиливается продукция миокард-депрессант-фактора. В ряде исследований высказывается точка зрения, что развитие контрактурных повреждений и гистотоксической гипоксии в мио-карде является следствием чрезмерной активации симпатико-адреналовой системы, свойственной системной эндотоксемии (Полянин К.И., Бардахчьян Э.А., Бочков Н.И., 1982). Депрессия сократительной способности миокарда при септическом шоке связана и с развитием циркуляторной гипоксии, ухудшением коронарного кровообращения, снижением уровня ионизиро-ванного кальция в миокарде.

Нарушение сократительной способности миокарда при системной эн-дотоксемии может быть обусловленно снижением уровня антиоксидантных энзимов, активацией процессов липопероксидации, увеличением малонового диальдегида в миокардиоцитах (Pattanaik U., Prasad K., 1998; Dolgikh V.T. et al., 1999).

Обращает на себя внимание нарушение кровотока в легких, в брюшной полости, в печени при системной эндотоксемии. Последнее приводит к дисфункции гепатоцитов и клеток Купфера с одновременным высвобожде-нием медиаторов синдрома системного воспалительного ответа (Secchi A. et al ., 2000). Отмечено, что уже через 60-120 мин развития системной эндоток-семии уменьшались макро- и микроперфузия в печени, несмотря на неизмен-ный уровень системного артериального давления, подавлялась активность дегидрогеназы и диафоразы гепатоцитов (Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1997).

Резюмируя вышеизложенные данные в целом, следует заключить, что вслед за специфической рецепцией токсинов и развитием токсинопосредо-ванных эффектов возникает потенцирование биологических эффектов бакте-риальных токсинов за счет вторичных неспецифических функциональных и метаболических расстройств.

Последние обусловлены нарушением системной гемодинамики, регио-нарного кровотока, расстройствами микроциркуляции, коагуляционного по-тенциала крови и соответственно развитием циркуляторной гипоксии. Инду-цированное усиление оксигенации тканей при системной эндотоксемии сни-жает летальную активность эндотоксина (Pittet J.F., Pastor C.M., Morel D.R., 2000).

В условиях гипоксии различного генеза отмечаются развитие респира-торного и метаболического ацидоза, избыточное накопление водородных ио-нов. Развитие ацидоза при грамотрицательной инфекции является одной из причин летальных исходов (Kassari T.R.,1999).

Избыточное накопление ионов водорода, биологически активных со-единений при гипоксическом синдроме сопровождается увеличением прони-цаемости биологических мембран за счет возникновения структурных пере-ходов в белках и липидах, а также параллельного протекания скачкообраз-ных изменений перекисного окисления липидов (Владимиров Ю.А., 1989).

Накопление углекислого газа в условиях гипоксии также может при-вести к изменению мембранной проницаемости за счет сдвигов структуры липидов.

Среди механизмов, вызывающих повреждения биологических мембран при гипоксиях различного генеза, прежде всего, необходимо выделить акти-вацию перекисного окисления мембранных липидов, изменение pH жидкой среды организма, повышение содержания углекислого газа, активацию лизо-сомальных гидролаз, в частности фосфолипаз (Dolgikh V.T. et al., 1999).

Типовыми реакциями на фоне развития гипоксического синдрома, а также действия бактериальных токсинов, являются дегрануляция тучных клеток и тромбоцитов с освобождением гистамина, серотонина, кининов, лейкотриенов, активация системы комплемента (Игнатьева Г.А., 1998).

Обращает на себя внимание тот факт, что в динамике различных форм бактериальных интоксикаций, в частности, ботулинической, столбнячной, менингококковой, чумной, при эндотоксикозах различной бактериальной природы возникает активация симпато - адреналовой системы как следствие прямого вегетотропного действия токсинов, адаптационно - приспособитель-ной реакции в ответ на развитие гипоксии или как результат нарушения ве-нозного возврата при эндотоксиновом шоке (Понукалина Е.В. c соавт. 1994).

Показано повышение активности симпато-адреналовой системы с по-следующим истощением содержания катехоламинов в адреналовых железах и тканях с симпатической иннервацией под влиянием эндотоксина (Wang Y., Steinsland O.S., Nelson S.H., 2000).

Однако из механизма адаптации, компенсации чрезмерная активация симпато-адреналовой системы при тяжелых формах бактериальных инфек-ций, особенно сопровождающихся развитием бактериально - токсического шока, превращается в механизмы дезадаптации, повреждения.

Как известно, при чрезмерной активации симпатико-адреналовой сис-темы возникает ряд стереотипных функциональных и метаболических рас-стройств (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988).

Во-первых, происходит спазм кровеносных сосудов многих перифери-ческих органов и тканей, за исключением жизненно важных - сердца, мозга, некоторых эндокринных желез. При этом, естественно, усугубляется цирку-ляторная гипоксия, вызванная при ряде бактериальных инфекций или инток-сикаций прямым кардиоцитотоксическим действием факторов патогенности инфекционной природы, или, как указывалось выше, она формируется опо-средованно за счет активации симпатико-адреналовой системы как компен-саторно-приспособительной реакции, свойственной различным стрессорным ситуациям, в том числе и бактериальным интоксикациям.

На фоне активации симпатико-адреналовой системы при участии пост-синаптических α- и β-адренорецепторов возможна активация процессов гли-колиза, гликогенолиза, липолиза, что, безусловно, приведет к избыточному накоплению недоокисленных продуктов распада, формированию компенси-рованного, а затем декомпенсированного метаболического ацидоза. Вновь формируется порочный круг патогенеза интоксикации. Возникают активация и дегрануляция базофилов и лаброцитов (тучных клеток). Следует отметить, что дегрануляция лаброцитов и базофилов при бактериальных интоксикаци-ях может индуцироваться не только избытком ионов водорода, но и возни-кать непосредственно под влиянием эндотоксина, антигенных субстанций, иммунных комплексов, а также под влиянием монокинов, лимфокинов, кати-онных белков, протеиназ нейтрофилов.

Одновременно с развитием процесса дегрануляции лаброцитов и базо-филов в них активируется синтез производных ненасыщенных жирных ки-слот - простагландинов, лейкотриенов, простациклина и тромбоксана.

Антигенстимулированные лаброциты обеспечивают синтез множества цитокинов, влияющих на состояние тромбоцитарно-сосудистого и коагуля-ционного звеньев системы гемостаза, а также на процессы фибринолиза. Среди них следует выделить ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 (Игнатьева Г.А., 1998).

Избыточное поступление биологически активных соединений в окру-жающую среду из различных клеток приводит к расширению сосудов мик-роциркуляторного русла, повышению проницаемости сосудистой стенки, развитию плазмопотери и последующему сгущению крови.

Установлено, что медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, бради-кинин) обладают выраженным прооксидантным действием и тем самым вы-зывают дестабилизацию биологических мембран клеток, независимо от спе-цифики их структуры и функции.

Следует отметить, что под влиянием избытка БАВ, водородных ионов в зоне метаболического ацидоза возникает дестабилизация мембран лизосом, что приводит к выходу во внеклеточную среду значительного количества ли-зосомальных ферментов. Последние вызывают деструкцию белковых, ли-пидных, углеводных компонентов клеточных мембран и межклеточного ве-щества соединительной ткани. Активация фосфолипаз лизосом при развитии гипоксии в динамике различных форм бактериальных инфекций и интокси-каций, а также под влиянием токсических и ферментных факторов патоген-ности возбудителя приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мем-бран, увеличению продукции полиненасыщенных жирных кислот, субстрат-ной активации ферментов - циклооксигеназы и липоксигеназы.

Известно, что в процессе циклооксигеназного пути превращения поли-ненасыщенных жирных кислот образуются простаноиды: простагландины (Pg), простациклины и тромбоксаны.

Pg обладают чрезвычайно широким спектром прямого и опосредован-ного действия, в частности, регулируют процессы проницаемости сосудистой стенки, ее адгезивные свойства, тонус, коронарный кровоток, артериальное давление, секреторную и моторную функции желудочно-кишечного тракта, синтез и секрецию цитокинов, в частности, ИЛ-6, колониестимулирующих факторов и т.д.

Индукторами синтеза Pg, как указывалось выше, могут быть эндоток-сины в процессе их рецепции и взаимодействия с тромбоцитами, лейкоцита-ми и другими клетками. Роль Pg в механизме действия бактериальных эндо-токсинов не ясна. По мнению ряда авторов, Pg служат и факторами повреж-дения, и факторами защиты при эндотоксическом шоке (Шенкман Б.З. с со-авт., 1991; Harris T.G. et al., 2000).

Полагают, что эндотоксины грамотрицательных бактерий стимулиру-ют все ферменты циклооксигеназного пути превращения арахидоновой ки-слоты, вызывают накопление в организме тромбоксана A2, PgG2, PgD2, PgE2 (Basu S., Eriksson M., 2000).

При липоксигеназном пути превращения полиненасыщенных жирных кислот образуются эйкозаноиды: лейкотриены (LT), перекиси и гидропере-киси жирных кислот, также обеспечивающие регуляцию тонуса гладкомы-шечных элементов сосудов, микроциркуляции, процесссов экссудации, эмиг-рации лейкоцитов, адгезивную функцию сосудистой стенки, а также вызы-вающие развитие деструктивных процессов.

При гипоксических состояниях LT оказывают токсическое действие на печень – орган их метаболической инактивации. Избыточное образование LT сочетается с развитием необратимой фазы шока, поэтому их нередко относят к медиаторам шока (Ерюхин И.А., Шляпников С.А., 1997).

Анализ приведенных выше данных литературы позволяет сформулиро-вать общие закономерности развития бактериальных инфекций, индуцируе-мых грамотрицательной микрофлорой, которые характеризуются: 1) разви-тием стереотипных эндотоксинопосредованных эффектов возбудителей на различные функциональные системы, обусловленных общностью структуры бактериальных эндотоксинов, характера их рецепции различными клетками крови и ряда тканей с последующим освобождением однотипных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.); 2) потенцированием цитопатогенных эффектов эн-дотоксинов за счет развития гипоксического синдрома в динамике бактери-альных инфекций и интоксикаций, усиления освобождения биологически ак-тивных соединений, активации процессов липопероксидации.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел