Глава 3. ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ

Представление о стрессе (от англ. stress - напряжение) как об общем адаптационном синдроме (ОАС) впервые сформулировал видный канадский ученый Ганс Селье (1907-1982 г.г.).

Стресс – это особое состояние организма, возникающее в ответ на дей-ствие любых раздражителей, угрожающих гомеостазу, и характеризующееся мобилизацией неспецифических приспособительных реакций для обеспече-ния адаптации к действующему фактору.

В качестве стрессора, то есть агента, вызывающего стресс, могут вы-ступать любые внешние или внутренние раздражители, обычные или не обычные по своей природе, но предъявляющие к организму повышенные требования, реально нарушающие или потенциально угрожающие постоян-ству внутренней среды организма. Всякая неожиданность, которая нарушает привычное течение жизни, может быть причиной стресса. Это – психосоци-альные, производственные, бытовые трудности, которые надо преодолевать, инфекция, болевые факторы, тяжелая физическая нагрузка, высокая темпе-ратура или холод, голод, адинамия, гипоксия и даже неприятные воспомина-ния. Вот как сам Селье писал о причинах стресса: "Все приятное и неприят-ное, что ускоряет ритм жизни, может приводить к стрессу. Болезненный удар и страстный поцелуй в одинаковой мере могут быть его причиной".

Итак, с точки зрения стрессовой реакции не имеет значения харак¬тер требования, предъявляемого к организму, будь это неожиданная ра¬дость или конфликтная ситуация, угрожающая жизни или вызывающая отрицательное эмоциональное состояние, – страх, душевный дискомфорт и др. Для ста¬новления стрессовой реакции не имеет значения сила стрессорного воз¬действия. Решающим для возникновения стрессовой реакции является лишь то, предъявляет ли раздражитель дополнительные требования к организму, вызывает ли потребность к адаптации, включению новых приспособитель-ных механизмов. Однако выраженность стрессовой реакции будет, безуслов-но, зависеть от интенсивности, длительности, частоты воздействия стрессор-ного фактора. Кроме того, интенсивность стресс-реакции будет определяться адаптационным потенциалом самого организма, его приспособительных воз-можностей.

Действие стрессорного раздражителя индуцирует развитие общего адап-тационного синдрома. ОАС - проявление стресса в его временном развитии, поэтому под ОАС следует понимать совокупность неспецифических при-способительных реакций, возникающих в ответ на действие стрессорного фактора и направленных на преодоление неблагоприятного влияния указан-ного агента на здоровье.

В развитии ОАС Г.Селье выделил три стадии.

Первая стадия ОАС – стадия тревоги (alarm reaction). Эта стадия ста-новления реакций адаптации. Реакция тревоги означает немедленную моби-лизацию защитных ресурсов организма и одновременное угнетение тех функций, которые для выживания организма в условиях действия стрессор-ного фактора имеют меньшее значение, в частности, роста, регенерации, пи-щеварения, репродуктивных фунций, лактации. Эта стадия характеризуется напряжением функций различных структур за счет мобилизации имеющихся резервов. Организм готовится к противодействию стрессорному фактору и, если эти резервы достаточны, то быстро развивается адаптация.

Что же является пусковым механизмом стресс-реакции?

Влияние любого стрессора передается непосредственно через экстеро-, интерорецепторы и афферентные нервные пути, либо гуморально в цен-тральные нервные структуры, управляющие адаптационной деятельностью организма. Эти структуры расположены в коре головного мозга, в ретику-лярной формации ствола мозга, в лимбической системе. В этих структурах осуществляется анализ нервных и гуморальных влияний, вызванных дейст-вием стрессора, происходит их эмоциональное окрашивание. Сформировав-шийся в вышеперечисленных структурах ответ передается различным орга-нам-мишеням, которые обеспечивают развитие специфических для данного стрессора изменений в организме, связанных с его качеством, а также не-специфических сдвигов, которые являются реакцией организма на предъяв-ленное к нему требование как таковое, независимо от его природы. По мне-нию Г.Селье, именно эти неспецифические изменения составляют сущность стресса и проявляются в виде общего адаптационного синдрома.

Решающую роль в формировании ОАС играет гипоталамус, активация которого наступает при действии любого стрессора. Гипоталамус – это орган центральной нервной системы, который, получив информацию о появлении стрессора, запускает работу всей стресс-системы, координирует эндокрин-ные, метаболические и поведенческие реакции организма на стрессоры. Ак-тивация передних и средних ядер гипоталамуса приводит к освобождению так называемых рилизинг-факторов, либеринов или как их сейчас чаще назы-вают, регулирующих гормонов, которые направляют функцию переднего ги-пофиза, его секрецию тропных гормонов. В частности при активации КРГ-нейронов паравентрикулярного ядра переднего гипоталамуса освобождается кортикотропин-рилизинг-гормон, стимулирующий синтез и секрецию адре-нокортикотропного гормона (АКТГ). Последний в свою очередь, стимулиру-ет повышенное выделение глюкокортикоидов (ГК) из пучковой зоны коры надпочечников - кортизола (гидрокортизона) и кортикостерона, наиболее ак-тивных и значимых для человека.

Активация заднего гипоталамуса приводит к повышению тонуса симпа-тико-адреналовой системы. При этом повышается тонус симпатической нервной системы, усиливается освобождение норадреналина из симпатиче-ских нервных окончаний, а из мозгового вещества надпочечников выделяет-ся в кровь адреналин, что приводит к значительному повышению уровня ка-техоламинов (КХ) в крови.

Таким образом, стрессовые стимулы вызывают, прежде всего, актива-цию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), избыточ-ную про¬дукцию адаптивных гормонов, с которых и начинается организация защиты от действия стрессорного фактора. Это такие вещества, как ГК, адре-налин, норадреналин (Г.Селье, 1960, 1979)

В формировании стресса принимают участие и другие гормоны и биоло-гически активные вещества. Сам Г.Селье признавал, что ГГНС, хотя и играет ведущую роль в развитии стресса, тем не менее не является единственной системой, отвечающей за все проявления стресс-реакции. Так, установлено, что активация переднего гипоталамуса под влиянием стрессорных факторов сопровождается усилением продукции аргинин-вазопрессина. Вазопрессин рассматривается как фактор, потенцирующий эффект кортиколиберина и способствующий высвобождению АКТГ, а также повышающий активность симпатиической нервной системы, что усиливает ее действие при стрессе ( Тигранян Р.А., 1988)

Активация гипоталамуса и симпатической нервной системы способ-ствует также усиленной секреции β-эндорфинов из промежуточной доли ги-пофиза и метэнкефалинов из надпочечников. (Тигранян Р.А., Вакулина О.П.,1984; Пшенникова М.Г.,1987). Согласно современным представлениям опиоидные пептиды принимают участие в регуляции активности нейронов структур ЦНС, формирующих реакции стресса, в частности, регулируют сек-рецию гипоталамических гормонов и гормонов аденогипофиза, являются мо-дуляторами активности коры надпочечников, угнетают процессы выделения и рецепции катехоламинов.

Вопрос об активации продукции тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза и функциональной актив¬ности щитовидной железы при стрессорных воздей-ствиях остается спорным. По мнению большинства авторов, функция щито-видной железы при стрессе ингибируется, что связывают с подавлением сек-реции ТТГ под влиянием высоких концентраций АКТГ (Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г., 2000). Другие, наоборот, находили усиление секреции ТТГ и повыше-ние функции щитовидной железы, особенно в экспериментах с воздействием низких температур (Горизонтов П.Д., 1981). Противоречивость данных о ро-ли тиреоидной эндокринной системы в становлении стресса, по-видимому, объясняется тем обстоятельством, что неспецифические эффекты стрессора при определенных обстоятельствах могут модифицироваться его специфиче-скими свойствами.

Определенная роль в становлении стресс-реакции принадлежит глюка-гону, секреция которого повышается под влиянием катехоламинов. В то же время избыток КХ тормозит продукцию другого гормона подже¬лудочной железы – инсулина. При стрессе закономерно отмечается повышение уровня паратгормона, благодаря которому происходят мобилизация из костей каль-ция и увеличение его уровня в крови и клетках, где он является универсаль-ным стимулятором внутриклеточных процессов.

В последние годы показано, что в стресс-реакцию вовлечен ряд био¬логически активных веществ, потенцирующих или опосредующих эффекты основных реализующих звеньев стресс-системы. Это такие вещества, как ан-гиотензин II, некоторые интерлейкины, нейропептид Y, субстанция Р. Меха-низмы действия вышеперечисленных веществ в реакциях адаптации пока ма-ло изучены.

Стадия тревоги возникает в момент действия стрессорного фактора, мо-жет продолжаться в течение 48 ч после начала воздействия стрессора. Ее выраженность зависит от силы и продолжительности действия раздра-жителя. Стадия тревоги подразделяется на две фазы: шока (потрясения) и контршока. В фазе шока возникает угроза всем жизненно важным функциям организма, при этом развиваются гипоксия, артериальная гипотензия, мы-шечная гипотония, гипотермия, гипогликемия, преобладают катаболические реакции в тканях над анаболиическими. В этой стадии повышается секреция катехоламинов, глюкокортикоидов, но с другой стороны, в еще большей сте-пени возрастает потребность тканей в ГК, так как резко повышается степень их утилизации тканями. Последнее приводит к относительной недостаточно-сти ГК, несмотря на их повышенную продукцию. В этот период сопротив-ляемость организма снижается, и если действия стрессора выходят за преде-лы компенсаторных возможностей организма, то может наступить смерть уже на этой стадии. Но если механизмы адаптации превалируют, то наступа-ет фаза контршока. Эта фаза обусловлена резкой гипертрофией пучковой зо-ны коры надпочечников, усилением секреции ГК и повышением их уровня в крови и тканях.

Если действие стрессора не очень сильное, то возможно развитие сразу фазы контршока без предварительной фазы шока. Фаза контршока пред-ставляет собой переходный этап к следующей стадии ОАС – стадии рези-стентности (stage of resistance).

Стадия резистентности характеризуется перестройкой защитных систем организма, адаптацией к действию стрессора. Резистентность организма под-нимается выше нормы и не только к агенту, явившемуся причиной стресса, но и к другим патогенным раздражителям. Это свидетельствует о неспеци-фичности стресс-реакции. В этой стадии устанавливаются новые межэндок-ринные взаимоотношения. Продолжается усиленная выработка адаптивных гормонов – катехоламинов, ГК, хотя уровень их секреции снижается по срав-нению с первой стадией. Катехоламины усиливают секрецию глюкагона и тормозят продукцию инсулина, в результате чего значительно снижается уровень инсулина в крови. Резко усиливается продукция соматотропного гормона, пролактина (Зайчик А.Ш., Чурилов А.П., 2001) К этому моменту развиваются и подключаются специфические гомеостатические реакции, ха-рактерные для данного стрессорного фактора.

В случае прекращения влияния стрессорного агента или ослабления его силы вызванные ими изменения в организме (гормональные, структурно-метаболические сдвиги) постепенно нормализуются. Сколько-нибудь выра-женных патологических последствий не наступает.

Когда же патогенный раздражитель имеет чрезмерную силу или дей-ствует длительно, многократно, то адаптационные возможности организма могут оказаться несостоятельными. Это вызовет потерю резистентности и развитие конечной стадии ОАС – стадию истощения (stagе of exhaustion). Речь идет в первую очередь об истощении пучковой зоны коры надпочечни-ков, ее прогресссирующей атрофии и уменьшении продукции ГК. Эта стадия характеризуется снижением активности симпато - адреналовой системы, уг-нетением всех защитных процессов в организме, малой сопротивляемостью организма к любым стрессорам. На этой стадии появляются изменения, свой-ственные стадии тревоги, но если на стадии тревоги эти изменения носят об-ратимый характер, то на стадии истощения они зачастую носят необратимый характер и нередко приводят организм к смерти. На этой стадии развивается уже абсолютная недостаточность ГК, обусловленная истощением пучковой зоны коры надпочечников. В этой стадии преобладают в организме минера-локортикоиды, которые во многих отношениях являются антагонистами ГК. Стадия истощения характеризует собой переход адаптивной стресс-реакции в патологию.

Каким же образом глюкокортикоиды повышают резистентность орга-низма, выполняя свою адаптивную роль при действии различных стрессор-ных факторов?

Основными механизмами срочной адаптации, обеспечиваемыми ГК, яв-ляются:

1. Мобилизация и направленное перераспределение энергетических ре-сурсов организма. ГК вместе с КХ осуществляют быстрое энергетическое обеспечение тканей, участвующих в адаптации к данному стрессору. Уро-вень энергозатрат организма при сильном стрессе может превысить основной обмен в 2 раза.

Энергетическое подкрепление адаптационных реакций осуществляется прежде всего за счет того, что ГК и КХ активируют глюконеогенез в печени (в 6-10 раз) – образование глюкозы из неуглеводистых продуктов - амино-кислот и жирных кислот. Мышечные белки и жирные кислоты становятся основными эндогенными источниками энергии. Таким образом, переводится пластический, строительный материал, каковым являются белки и жиры, в энергетический. ГК и КХ (особенно адреналин) также ослабляют влияние инсулина на поглощение глюкозы инсулинзависимыми органами и тканями, что способствует гипергликемии. КХ, активируя фосфорилазу, ускоряют процессы гликогенолиза и выделение глюкозы, особенно из печени, в сис-темный кровоток. В то же время ГК, в отличие от КХ, вызывают накопление гликогена в печени, предупреждая тем самым истощение энергоресурсов пе-ченочных клеток.

Под влиянием ГК и КХ усиливается мобилизация жиров из жировых де-по, происходит активация липолиза в жировой ткани, что приводит к повы-шению уровня неэтерифицированных жирных кислот в плазме. Это позволя-ет некоторым органам и тканям начать их использование в качестве энерге-тического субстрата. При стрессе возрастает β-окисление жирных кислот в миокарде, скелетных мыщцах, почках, нервной ткани.

Таким образом, в кровь выбрасываются значительное количество глюко-зы, жирных кислот, основных источников энергии, столь необходи-мых в данный момент для обеспечения возросших функций организма по ликвида-ции последствий действия стрессорного фактора.

2. Мобилизация и направленное перераспределение белкового резерва организма. В тканях, не участвующих в адаптации, особенно в лимфоидной, мышечной, соединительной и костной, наблюдается угнетение синтеза бел-ков, частичный лизис клеток. В печени, ЦНС и сердце ограничения синтеза белка не происходит. Освобожденные в реакциях катаболизма аминокислоты направляются главным образом к печени, где они используются в реакциях глюконеогенеза, а также для синтеза ферментных белков. Благодаря регуля-ции активности и синтезу ферментных белков ГК принимают участие в ши-роком спектре метаболических процессов. Кроме того, часть аминокислот идет на синтез структурных белков в клетках органов и тканей, ответствен-ных за адаптацию к действию стрессора. Это приводит к формированию в них структурных изменений (например, гипертрофии сердечной, скелетной мышц при физической нагрузке), которые существенно повышают мощность реагирующих систем.

3. Избирательное распределение циркулирующей крови. За счет сужения сосудов органов, не участвующих в адаптации (например, органов брюшной полости и неактивно работающих мышц), кровь направляется к органам, причастным к адаптации.

4. Обогащение крови кислородом и увеличение притока кислорода к тка-ням за счет усиления вентиляции легких и увеличения минутного объема сердца.

5. Активация внутриклеточных процессов путем умеренного увеличения содержания в цитоплазме клеток кальция - универсального стимулятора функции клеток, а также путем активации регуляторных ферментов – проте-инкиназ. Это осуществляется благодаря повышению в крови паратгормона, под влиянием которого происходят выход кальция из костной ткани и увели-чение его в крови, а также активация механизмов вхождения кальция в клет-ку, которая обеспечивается возросшим уровнем КХ, ГК, вазопрессина.

6. Потенцирование действия КХ. ГК, усиливают влияние катехоламинови тем самым повышают эффективность приспособительных реакций, опосре-дуемых ими. Благодаря своему потенцирующему (пермиссивному) действию ГК способны тормозить сосудистые расстройства, оказывать тонизирующее влияние на сосуды, содействовать повышению общего периферического со-противления сосудов и системного кровяного давления, минутного объема сердца, препятствовать развитию острой сосудистой недостаточности.

7. Повышение стабильности и мощности работы ионных насосов клеток. Под влиянием ГК усиливается синтез ферментов, обеспечивающих транс-мембранное перемещение ионов, повышается активность основных липидза-висимых мембранных белков, рецепторов и каналов ионного транспорта. Эффективный транспорт ионов является исключительно важным фактором высокой работоспособности и устойчивости клеток организма.

8. Стабилизация клеточных и субклеточных мембран всех органов и тка-ней, за исключением лимфоидной. Тем самым под влиянием ГК клетки ста-новятся более устойчивыми к альтерации.

9. Усиление дезинтоксикационной функции печени. ГК усиливают актив-ность ряда печеночных энзимов, в результате чего повышается обезврежи-вающая функция печени.

10. Усиление миграции эозинофилов из кровотока в ткани, где они актив-но выполняют функции фагоцитов, связывают и расщепляют избыток биоло-гически активных веществ, в частности, гистамина. Кроме того, эозинофилы являются источником кининаз, разрушающих избыток кининов.

Однако стресс-реакция – это не только способ достижения резистентно-сти. В ряде случаев возможна трансформация реакции адаптации в реакцию дезадаптации, повреждения, когда стрессорная реакция способствует разви-тию болезней, так называемых «болезней адаптации», по Г.Селье. Болезнь будет той ценой, которой расплачивается организм за борьбу с факторами, вызывающими стресс. Болезни адаптации - это заболевания, возникающие в результате несовершенства механизмов ОАС, его относительной целесооб-разности, это результат или недостаточного стрессового ответа или продол-жительной и выраженной гиперфункции стрессовых механизмов. По мнению Г.Селье, болезнь представляет собой состояние жизни, вышедшее из-за пре-делов адаптации. Заболевание не возникает, если организм располагает хо-рошо развитыми адаптивными механизмами. Условием возникновения забо-левания и серьезного его течения являются, по Г.Селье, "дефицит адаптаци-онной энергии, истощение механизмов защиты"

Переход стрессорной реакции в свою противоположность происходит, если она является чрезмерно сильной, очень продолжительной, часто повто-ряющейся или если адаптивные механизмы организма изначально слабы.

Почему же стресс-синдром, эта защитная по своей сути реакция, приво-дит к истощению адаптационного потенциала? Каковы неблагоприятные факторы стресса?

К числу неблагоприятных факторов стресса следует прежде всего отне-сти необычайно длительное действие высоких доз ГК и КХ. Во время стрес-са концентрация КХ в крови может увеличиться в 20-50 раз и более. С их действием в значительной степени связывают возникновение язвенных по-ражений желудка при тяжелых стрессах. Язвенные поражения желудка при самых различных стрессорных воздействиях возникают с таким большим по-стоянством, что считаются обязательным признаком стресс-синдрома. Ганс Селье описал триаду изменений, характерную для любого выраженного стресса. В число этих трех основных изменений при стрессе наряду с гипер-трофией коры надпочечников, инволюцией тимиколим-фатического аппарата входит и образование язв в желудочно-кишечном тракте.

Высокие концентрации КХ и ГК, приводят к спазму артериол мышеч-ной оболочки желудка. Спазм сосудов влечет за собой стаз и последующее кровоизлияние в слизистую оболочку или подслизистый слой. В итоге ише-мического повреждения слизистой и кровоизлияний в ней развиваются оча-говые некрозы с последующим изъязвлением. Изъязвлению способствуют усиление кислотно-пептического фактора и ослабление продукции защитной слизи под влиянием ГК.

С действием высоких концентраций КХ связывают также развитие стрессорных повреждений миокарда. Большие дозы норадреналина вызы-вают увеличение вхождения в миокардиальные клетки ионов Са2+, избыток которых в сочетании с избытком свободных жирных кислот из-за активации катехоламинозависимого липолиза приводит к набуханию митохондрий, к разобщению окислительного фосфорилирования и дефициту АТФ и креа-тинфосфата в миокардиальных клетках. Одновременно кальциевая перегруз-ка вызывает контрактурные сокращения миофибрилл, так как при этом на-рушается фаза диастолического расслабления. Эта энергодефицитная ситуа-ция и контрактура в итоге приводят к мелкоочаговым некробиотическим из-менениям миокарда. Способствует стрессорному повреждению миокарда также стрессорная гипокалиемия.

Кальциевая перегрузка, возникающая при чрезмерно сильной или за¬тянувшейся стресс-реакции, оказывает токсический эффект не только по от-ношению к кардиомиоцитам, а является универсальным механизмом повре-ждения клеток. Таким образом, одним из неблагоприятных стрессорных фак-торов может стать кальциевая перегрузка клеток.

С действием высоких концентраций катехоламинов связывают также чрезмерную интенсификацию перекисного (свободнорадикального) окисле-ния липидов (ПОЛ). Под влиянием продуктов ПОЛ – гидроперекисей липи-дов – происходят образование свободных радикалов, лабилизация лизосом, освобождение протеолитических ферментов, и в конечном результате появ-ляются высокотоксичные продукты – альдегиды, кетоны, спирты, накопле-ние которых вызывает повреждение мембраносвязанных ферментов, нару-шение мембранного транспорта и гибель клеток. Есть все основания утвер-ждать, что при стрессе активация ПОЛ является универсальным механизмом гибели клеток и выполняет роль ключевого патогенетического звена в по-вреждении различных органов и тканей. Существенная роль ПОЛ в патогене-зе стрессорных повреждений подтверждается положительным эффектом ан-тиоксидантных препаратов на функцию и структуру клеток. Особенно за-щитный эффект антиоксидантов отмечен при стрессорном повреждении кар-диомиоцитов (Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Барабой В.А. и др., 1992)

Длительная гиперлипидемия является еще одним из неблагоприятных факторов стресса. При стрессе повышена мобилизация жира из жирового де-по. Активация липолиза ведет к образованию свободных жирных кислот - донаторов энергии для интенсивно функционирующих органов. Однако ис-пользование жирных кислот сопряжено с повышением потребления кислоро-да. При его дефиците в условиях действия стрессор-ного фактора, утилиза-ция свободных жирных кислот нарушается, происходит их накопление, ини-циирующее ряд патологических процессов: жировое перерождение печени, повышение свертываемости крови и тромбоз сосудов, развитие атеросклеро-за, гипертонической болезни. Кроме того, стресс-реакция характеризуется активацией фосфолипаз, что сопровождается перераспределением фосфоли-пидов, образованием лизофосфолипидов, обладающих детергентными свой-ствами. В результате этого меняются структурная организация, фосфолипид-ный и жирно-кислотный состав липидного слоя мембран, изменяется липид-ное окружение мембраносвязанных белков, выполняющих роль ферментов, рецепторов. Такие изменения умеренной степени увеличивают активность этих белков. Однако при чрезмерно длительной и интенсивной стресс-реакции избыточная активация фосфолипаз приводит к повреждению кле-точных мембран, к инактивации мембраносвязанных рецепторов клеток, ионных каналов и насосов.

Длительная гиперпродукция ГК может сопровождаться выраженной ат-рофией лимфоидной ткани. Поскольку лимфоидная ткань является основой иммунной системы, то результатом ее атрофии должны быть недостаточ-ность иммунных механизмов защиты, снижение эффективности иммунного надзора, что облегчает злокачественную трансформацию клеток.

Еще одним результатом чрезмерной продукции ГК является подавление воспалительной реакции. Как известно, воспаление – это своебразный барь-ер, препятствующий дальнейшему распространению инфекционного агента за пределы зоны внедрения. ГК, обладающие противовоспалительным эф-фектом, подавляя воспаление, тем самым угнетают этот барьер и способст-вуют распространению инфекции. В клинике давно уже замечено, что дли-тельные стрессы предрасполагают к обострению хронических инфекционных заболеваний или способствуют возникновению новых инфекций.

Стресс-реакция характеризуется также активацией протеолитических систем, что приводит к денатурации белковых структур. При стрессе, в отли-чие от воспаления, не наблюдается достаточного увеличения содержания ингибиторов протеолиза, каковыми, например, при воспалении являются белки острой фазы.

Таким образом, стресс-реакция при определенных условиях может пре-вратиться из звена адаптации организма к различным факторам в звено пато-генеза различных заболеваний. В настоящее время показана роль стресса как главного этиологического фактора язвенных поражений слизистой желудка и 12-перстной кишки, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, атеросклероза. Стресс, особенно хронический, способствует также развитию иммунодефицитных состояний, аутоиммунных заболеваний, неврозов, импо-тенции, бесплодия, онкологических заболеваний и др. (Горизонтов П.Д., 1981; Фурдуй Ф.И., 1981; Евсеев В.А, Магаева С.В., 1985; Крыжановский Г.Н.,1985; 1985)

После всего изложенного будут правомочными следующие вопросы: "Что же такое стресс? Стресс – это хорошо или плохо? Является ли стресс физиологическим или патологическим явлением? Стресс все же биоло-гический феномен защиты, направленный на повышение устойчивости орга-низма к действию раздражителей, хотя и включает в себя элементы повреж-дения. Жизнь невозможна без стрессов. Г.Селье писал, что полная свобода от стресса означает смерть. Стресс – это не неблагоприятные жизненные об-стоятельства, а защитная реакция на эти обстоятельства, при этом стресс мо-жет не причинить никакого вреда организму. Стресс не обязательно и не в каждом случае приводит к патологическим явлениям. Сам Г.Селье предло-жил различать 2 типа стресса – эустресс и дистресс (англ.distress – истоще-ние, несчастье). Эустресс – это физиологический стресс, адаптационный, он мобилизует и тренирует защитные ресурсы организма, не причиняя ему вре-да. Дистресс – это патологический, вредоносный или неприятный стресс, приводящий к развитию патологии. Именно дистресс служит патогенетиче-ской основой развития болезней – болезней адаптации, по Г.Селье (Г.Селье, 1979)

Человек располагает рядом механизмов, препятствующих чрезмерной активации стресс-системы и соответственно реализации повреждающих эф-фектов избыточных концентраций стресс-гормонов. Это так называемые стресс-лимитирующие механизмы (Меерсон Ф.З., 1986) Интенсивность стресс-реакции как раз и определяется соотношением степени стимуляции стресс-реализующих механизмов при действии стрессора на организм и ак-тивации стресс-лимитирующих факторов.

Стресс-лимитирующие системы могут быть подразделены на централь-ные, главная задача которых состоит в ограничениии активации центральных звеньев стресс-системы, и периферические, действие которых направлено на повышение устойчивости клеточных структур и органов к повреждениям.

Ограничение активности стресс-реализующих механизмов прежде всего достигается за счет усиления выделения центральных тормозных медиато-ров, таких как дофамин, серотонин, глицин, и, особенно, -амино-масляная кислота .(Меерсон Ф. З., 1980). -аминомасляная кислота (ГАМК) – это глав-ный тормозной медиатор в центральной нервной системе, синтезируется в головном мозге путем декарбоксилирования глутамата (цикл Робертса). КХ, накапливаясь в избыточной концентрации, блокируют естественные пути ме-таболизма -кетоглютаровой и янтарной кислот в цикле Кребса, что приво-дит к активации альтернативного пути их использования. В результате резко усиливается образование ГАМКа. Антистрессорный эффект ГАМК-эргической системы реализуется на уровне высших вегетативных центров головного мозга и состоит в предупреждении чрезмерного выброса кортико-либерина и катехоламинов. Тормозное действие ГАМК на катехоламиновое звено стресс-системы осуществляется не только в ЦНС, но и на периферии, ограничивая высвобождение КХ из симпатических нейронов, иннервирую-щих органы и ткани.

Один из метаболитов ГАМК-эргической системы – -оксимасляная ки-слота, который, в отличие от ГАМКа, хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер при введении в организм извне, уже используется для профилактики стрессорных повреждений самых различных органов, в частности для предупреждения дальнейших повреждений сердечной мышцы при инфаркте миокарда.

Другим центральным стресс-лимитирующим фактором является опиои-дергическая система. (Игнатов Ю.Д.,1982; Лиманский Ю.П., 1983; Пшенни-кова М.Г.,1987) При стрессе имеет место усиление синтеза и освобождения эндогенных опиоидных нейропептидов, которые в настоящее время делятся на три группы: проэнкефалиновая, представленная главным образом лей- и метэнкефалинами, пропиомеланокортиновая, наибольшее физиологическое значение из этой группы имеет -эндорфин, и продинорфиновая, куда входят динорфин А, динорфин В, или лейморфин, а также -и -неоэндорфины. Эти нейропептиды обладают выраженным седативным действием, повышают по-рог чувствительности для болевых раздражителей, обладают способностью подавлять продукцию гипофизарных стресссорных гормонов, ограничивают чрезмерную активность симпатико-адреналовой системы, предупреждая тем самым опосредованные катехоламинами повреждения в организме. Ограни-чение эффектов симпатической системы осуществляется также путем угне-тения через опиатные рецепторы процесса высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Этот результат достигается за счет инги-бирования опиатами аденилатциклазы и уменьшения по этой причине транспорта Са2+ в пресинаптические мембраны. Анальгетическое действие опиоидных пептидов в значительной мере реализуется за счет способности последних повышать активность серотонинергической системы. Одним из последствий активации серотонинергической системы является блокада на уровне спинного мозга проведения ноцицептивных импульсов с первичных афферентов в вышележащие отделы ЦНС.

В последние годы получены данные о том, что NO-система участвует в регуляции стресс-реакции, препятствуя ее чрезмерной активации, оказывая воздействие как на ее центральные, так и на периферические звенья (Малы-шев И.Ю., Манухина Е.Б.,1998) Установлено, что при стрессах, вызванных действием разных факторов, имеет место увеличение синтеза оксида азота, который способен ограничивать выброс гипофизарных стресс-гормонов, блокировать выброс катехоламинов из надпочечников и симпатических нервных окончаний. Кроме того, с участием NO-зависимых механизмов про-исходит реализация некоторых периферических стресс-лимитирующих ме-ханизмов. Оказалось, что оксид азота способен ограничивать повреждения при стресс-реакции путем подавления свободнорадикального окисления за счет повышения активности антиоксидантных ферментов и усиления экс-прессиии кодирующих их генов. Кроме того, оксид азота сам обладает ан-тиоксидантными свойствами. Выяснилось также, что NO активирует синтез цитопротекторных белков теплового шока, или стресс-белков, которые, как известно, являются важной системой защиты клеток от стрессорных повреж-дений. Оксид азота наряду с простагландинами группы Е и простациклином играет важную роль в предупреждении адгезии и агрегации тромбоцитов, что может определять его защитное действие при стрессорной активации тром-бообразования.

К числу периферических стресс-лимитирующих механизмов относятся простагландиновая, антиоксидантная системы и система защитных стресс-белков теплового шока.

Простагландиновая система включает сами простагландины, особенно простагландины группы Е и I2, и их рецепторы. Простагландины относятся к группе – эйкозаноидов, производных арахидоновой кислоты.

Защитное действие ПГЕ при стрессорных воздействиях определяется тремя основными их свойствами: способностью подавлять выброс катехола-минов из симпатических нервных окончаний, оказывать вазодилататорное и прямое цитопротективное действие (Пшенникова М.Г.,1991) Простагланди-ны группы Е и I2, продукция которых увеличивается при активации симпати-ко-адреналовой системы, обладают способностью обеспечивать блокаду вы-деления норадреналина из пресинаптических мембран. В результате этого ограничивается действие КХ на эффекторные клетки, в частности защища-ются сосуды желудка от адренергических спазмов во время стрессорных си-туаций (Fuder H., 1985) В ряде органов и тканей (жировая ткань, желудок) ПГЕ угнетают образование цАМФ при стимуляции -адренорецепторов. Та-ким образом, угнетается катехоламинзависимый липолиз и уменьшается вы-ход в кровь свободных жирных кислот.

ПГЕ и особенно ПГI2, обладают выраженными вазодилататорными свойствами. Наиболее эффективно действие ПГI2 в отношении мелких арте-рий коронарного русла. Синтезируясь в эндотелии этих сосудов, он выступа-ет в роли мощного коронародилататора (Moncada S., Vane J.R.,1979).

ПГI2 являются эффективными антагонистами тромбоксана А2 - мощно-го индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора, а также лейкот-риенов, оказывающих сильное сосудосуживающее действие (Lefer A.M.,1986).

В основе цитопротективного действия ПГ лежит их прямое стабилизи-рующее влияние на клеточные мембраны. ПГ могут подавлять ПОЛ и тем самым предупреждать повреждающее действие продуктов перекисного окис-ления липидов на мембраны клеток.

Еще одним из механизмов ограничения стресс-индуцированных по-вреждений является активация синтеза высокоактивных защитных стресс-белков теплового шока, которые помогают клетке пережить стресссовые си-туации. Они участвуют в восстановлении, "ремонте" белков, поврежденных, приобретших неправильную конформацию в результате неблагоприятных воздействий. Название этих специфических белков не совсем точное. Свое название они получили, поскольку впервые были обнаружены в клетках, подвергавшихся тепловому воздействию, превышающую температуру, опти-мальную для клетки. Белки теплового шока – эта система, состоящая из 4 групп различных по молекулярной массе и функциям регуляторных белков. Но общим для всех них является то, что их синтез резко увеличивается в от-вет на разнообразные повреждения клеток и что они повышают устойчивость клетки к повреждению, ограничивают протеолиз, стабилизируют сигнальные рецепторы, способствуют работе репаразной системы, индуцируя програм-мы, устраняющие повреждения в клетке или сами поврежденные клетки. В условиях стресса белки теплового шока, взаимодействуя с рецепторами сте-роидных гормонов, могут блокировать избыточное воздействие этих гормо-нов на клетки.

Не менее важным фактором естественной профилактики стрессор-ных повреждений является антиоксидантная система, непосредственно защи-щающая клеточные мембраны от повреждающего действия свободных ради-калов. Главными элементами защиты организма от действия токсических факторов метаболизма кислорода являются антиоксидантные ферменты – супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, расщепляющие глав-ные активные формы кислорода.

В защите от активных форм кислорода в организме участвуют и другие факторы. Это прежде всего неферментные антиоксиданты - -токоферол, витамины группы А, С, К, Р, которые активны почти ко всем свободным ра-дикалам.

Из других агентов антиоксидантной активностью обладают стероидные гормоны, билирубин, церулоплазмин (влияя на свободное железо крови), трансферрин, альбумины, SH-группы белков.

Стимуляция антиоксидантных механизмов защиты организма способ-ствует ограничению свободнорадикального окисления при стрессе.

Таким образом, развитие общего адаптационного синдрома и его ис-ход зависят от степени выраженноости стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и характера их взаимодействия. Экспериментальные и клинические исследования показали, что применение ГОМК, синтетиче-ских опиатов, серотонина, -токоферола, антиоксидантов, производных бен-зодиазепина (фенозепам), которые потенцируют эффекты ГАМК-системы на всех уровнях ЦНС, способны снижать повреждающее действие стресс-реакции при врожденной или приобретенной неполноценности стресс-лимитирующих факторов.

 

ЛИТЕРАТУРА

333. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекис-ное окисление и стресс. СПб.,1992.

334. Горизонтов П.Д. //Вестн. АМН СССР - 1979.- N 11.- С.12-18.

335. Горизонтов П.Д. Стресс //Гомеостаз.- М.,1981.- С.538-570.

336. Гущин И.С. //Вест. АМН СССР - 1985.-N 8.- С.63-65.

337. Евсеев В.А., Магаева С.В. //Вестн. АМН СССР - 1985.-N 8. - С.18

338. Игнатов Ю.Д. /Фармакология нейропептидов. - М.,1982.- С. 742

339. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Общая патофизиология. Т.1.– СПб., 2001.

340. Крыжановский Г.Н. //Вестн. АМН СССР. - 1985.-N 8.- С. 3-12.

341. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии. - М., 2000.

342. Лиманский Ю.П. //Фармакологические аспекты обезболивания.-Л.,1983.-С. 22-28.

343. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. //Биохимия,- 1998.- Т. 63, вып. 7.- С.992-1006.

344. Меерсон Ф.З. //Патол. физиол, и эксперим. терапия. – 1980.- N 5.- С.3-16.

345. Меерсон Ф.З //Физиология адаптационных процессов. -М.,1986.- С.521-631.

346. Механизмы развития стресса /Под общей ред.Ф.И. Фурудуй- Киши-нев, 1987.

347. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1986,- N 5.-С.85-92.

348. Пшенниекова М.Г. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. – 1987.- N 3.-С.85-90.

349. Пшенникова М.Г. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. – 1991.- N 6.-С.54-58.

350. Пшенникова М.Г. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. – 1991.- N 6.- С.54-58.

351. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. - М., 1960 .

352. Селье Г. Стресс без дистресса. - М., 1979.

353. Судаков К.В. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. – 1992. – N 4.- С.86-93.

354. Тигранян Р.А., Вакулина О.П.//Космическая биол.-1984.-N 6.- С 83

355. Тигранян Р.А. Стресс и его значение для организма. - М., 1988.

356. Толянина В.Г. //Физиол.журнал. -1997.- N 4.- С.9-14.

357. Fuder H. //J. cardiovascul. Pharmacol.-1985/-Vol.7, -N 5-P.52-57.

358. Moncada S., Vane J.R. //Pharmacol. Rew.-1979-Vol 30.- P.293-331.

359. Lefer A.M. //Biocheem. Pharmacol.-1986.-Vol.35.- P.123-127.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел

Поиск в журналах РАЕ:

Авторы Публикации