5.2. МЕТАБОЛИЗМ И ТРАНСФОРМАЦИЯ АНТИГЕНОВ В ОРГАНИЗМЕ. ИНДУКЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

Сохранность антигена в организме зависит от его ММ, характера дейст-вующих на него ферментов, состояния макроорганизма.

Длительная персистенция антигена в организме в ряде случаев обуслов-лена его способностью соединяться с коллагеном тканей, имеющим полупе-риод жизни в несколько сот дней.

При проникновении в организм часть антигена выводится за счет так на-зываемого выделительного иммунитета (фагоцитируется, а затем элиминиру-ется слизистой желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и дыха-тельной системами). Часть антигенных субстанций фильтруется в почках и удаляется с мочой или вовлекается в обменные процессы, метаболизируясь в различных органах и тканях.

В иммунизированном организме антиген, благодаря воздействию специ-фических антител, быстро разрушается и выводится.

Белковые антигены, постепенно уменьшаясь в количестве, могут сохра-няться в крови в течение 2-3 недель; в тканях внутренних органов – от не-скольких месяцев до нескольких лет. Длительно сохраняются в организме капсульные полисахариды микробов, что связано в определенной мере с от-сутствием в тканях соответствующих ферментов, способных гидролизовать указанные антигены.

Распределение антигенов в организме зависит от пути их поступления. При внутривенном введении антигены вначале проникают в легкие, где час-тично задерживаются, затем поступают в сердце и разносятся по всему орга-низму. При этом наибольшее количество антигенов накапливается в печени, костном мозге, селезенке, а при подкожном введении- в регионарных лимфа-тических узлах.

Значительная часть антигенов-аллергенов подвергается превращениям в мононуклеарной фагоцитирующей системе и индуцирует иммунопоэз.

Мононуклеарная система фагоцитов включает в себя промоноциты кост-ного мозга и их предшественников, моноциты крови и тканевые макрофаги.

Дифференцировка моноцитов из монобластов происходит в костном моз-ге в течение 5 дней, после чего они сразу выходят в кровоток, не формируя, в отличие от гранулоцитов, костномозговой резерв. Небольшая часть моноци-тов трансформируется в макрофаги костного мозга.

В крови человека имеются маргинальный пул моноцитов, примыкающий к сосудистой стенке, и циркулирующий пул.

Не принимающий участие в циркуляции маргинальный пул в 3,5 раза больше, чем пул циркулирующих моноцитов.

В периферической крови моноциты составляют от 1 до 10% всех лейкоци-тов, что соответствует абсолютному количеству, равному 80-600 клеткам в 1 куб.мм у взрослых. Моноциты циркулируют в крови от 1,5 до 4,5 суток, а за-тем покидают ее и эмигрируют в ткани.

Тканевый пул моноцитов в 25 раз превышает внутрисосудистый пул. В тканях происходит трансформация моноцитов в тканевые макрофаги. Сроки жизни тканевых макрофагов составляют 60 дней и более. Наибольшее коли-чество макрофагов содержится в печени (56,4%) , в легких (14,9%), селезенке (15%), перитонеальной полости (7,6%). Тканевым макрофагам отводится ве-дущая роль в переработке антигена, образовании высокоиммуногенных фракций антигена, индукции иммунного ответа.

Различают 2 основных класса макрофагов.

Антигенперерабатывающие клетки, или профессиональные фагоциты.

Антигенпредставляющие дендритные клетки (синонимы - клетки, помощ-ники в реализации иммунного ответа, иммунные аксессоры) (Быков В.Л., 1997).

Антигенперерабатывающие клетки, или профессиональные фагоциты, включают в себя фиксированные макрофаги печени, костного мозга, селезен-ки, лимфатических узлов, центральной нервной системы, а также остеокла-сты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, макрофаги плевральной и перикардиальной областей, эпителиоидные и гигантские многоядерные клет-ки очагов воспаления (Маянский А.Н., Маянский Д.Н.,1983; Шехтер А.Б.,Гаврильчак А.В., Дворникова О.Г., 1983; Фрейдлин И.С.,1984).

Несмотря на определенные морфофункциональные различия, указанные клетки помимо общего предшественника имеют ряд сходных цитохимиче-ских и иммунофенотипических признаков.

Основными функциями антигенперерабатывающих клеток являются фа-гоцитоз и уничтожение различных объектов, к числу которых относятся мик-роорганизмы, иммунные комплексы, опухолевые клетки, вирусинфициро-ванные клетки, а также поврежденные, дегенерирующие в процессе апоптоза клетки.

Фагоцитоз, обеспечиваемый антигенперерабатывающими клетками, осу-ществляется в виде классических стадий: приближения фагоцита к фагоци-тируемому объекту, аттракции, поглощения объекта фагоцитом, умерщвле-ния (киллинга) жизнеспособных объектов, переваривания нежизнеспособных объектов.

Процессы киллинга во всех антигенперерабатывающих клетках обеспечи-ваются при участии кислородзависимых и кислороднезависимых бактери-цидных систем. Кислородзависимые системы обеспечиваются миелоперок-сидазой, продуктами дыхательного взрыва, возникающего при активации фа-гоцитов: Н2О2, супероксидным анион-радикалом, гидроксильным радика-лом, синглетным кислородом, галогенами.

Кислороднезависимые системы включают в себя лизоцим, лактоферрин, щелочную фосфатазу, катионные белки, кислую среду фагосом.

При утрате жизнеспособности патогенных агентов антигенпере-рабатывающие клетки обеспечивают их переваривание за счет выделения в фагосому содержимого лизосом. В процессе слияния фагосомы и лизосомы формируется фаголизосома, где проявляют разрушающее действие различ-ные гидролитические ферменты: протеазы, амилазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, ДНК-азы, РНК-азы, глюкозидазы и др.

Общими свойствами профессиональных фагоцитов, или антиген-перерабатывающих клеток, являются секреция биологически активных со-единений на фоне антигенной стимуляции, а также представление антигенов лимфоцитам. Однако последнее осуществляется профессиональными фаго-цитами менее эффективно, чем антигенпредставляющими макрофагами.

К антигенпредставляющим макрофагам относят клетки Лангерганса, ин-тердигитирующие клетки тимуса, фолликулярные дендритные клетки заро-дышевых центров лимфатических узлов.

Отличительными признаками иммунных аксессоров (антигенпред-ставляющих клеток) являются их низкая способность к фагоцитозу, отсутст-вие в цитоплазме лизоцима, наличие S-100 протеина и АТФ-азы, способность представлять антиген лимфоидным клеткам.

Касаясь локализации антигенпредставляющих клеток, следует отметить, что клетки Лангерганса локализованы в супрабазальном слое эпидермиса, составляя до 2% всех эпидермальных клеток, а также в эпителии слизистой полости рта, пищевода, легких, влагалища, шейки матки, конъюнктивы. В небольшом количестве клетки Лангерганса выявляются в тимусе, лимфати-ческих узлах, селезенке.

Клетки Лангерганса являются основными клетками, регулирующими ин-тенсивность иммунного ответа в коже. Они относятся к линии дендритных клеток в связи с их способностью образовывать длинные цитоплазматиче-ские отростки, посредством которых происходит контакт с другими клетка-ми.

Другой разновидностью антигенпредставляющих клеток являются фолли-кулярные дендритные клетки, локализующиеся в зародышевых центрах и первичных лимфоидных фолликулах лимфоузлов, а также селезенке.

Интердигитирующие клетки, а также клетки Лангерганса располагаются в паракортикальных зонах лимфоузлов и соответствующих Т-зависимых зонах селезенки, миндалин, мозговом веществе тимуса. В небольшом количестве они содержатся практически во всех органах и тканях.

К числу антигенпредставляющих клеток могут быть отнесены также В-лимфоциты и эндотелий сосудов.

Самыми эффективными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки, способные представить антиген в первичном иммунном ответе. Источником происхождения дендритных клеток являются стволовая кроветворная клетка и, возможно, общий для Т- и В-лимфоцитов предшест-венник. Дендритные клетки обеспечивают индукцию иммунного ответа на экзогенные и эндогенные антигены.

Дендритные клетки первыми связывают антигенные вещества, проникая через барьер кожи, возможно, и слизистых; прочно фиксируют антиген на своей поверхности; обеспечивают неглубокий эндоцитоз и частичное фер-ментативное расщепление антигена.

Сконцентрировав антиген на клеточной мембране, дендритные клетки по-ступают в циркуляцию, затем распространяются в лимфатические узлы для представления и распознавания антигена лимфоцитами.

За короткий промежуток времени эмиграции дендритных клеток в лим-фоидные органы на их мембране в высокой концентрации экспресс-сируются молекулы МНС-II или МНС-I.

Профессиональные фагоциты, или антигенперерабатывающие макрофаги, почти не представляют антиген в первичном иммунном ответе, выполняя эту функцию при повторном проникновении в организм анти-генов-аллергенов.

Профессиональный фагоцит – макрофаг способен эффективно присоеди-нять комплекс антиген-антитело за счет наличия специализированных рецеп-торов к Fс-фрагменту иммуноглобулинов. Фрагменты расщепления антигена из поглощенного комплекса макрофаг экспонирует на клеточной мембране в комплексе с молекулами МНС-II, то есть так же, как и классические денд-ритные антигенпредставляющие клетки.

Следует отметить, что Т-лимфоциты способны лишь к «двойному» распо-знаванию пептидных антигенов только при условии их укомплектованности на поверхности клеточной мембраны антигенпред-ставляющих клеток с соб-ственными молекулами клеточной мембраны, называемыми молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС I или II класса). За это откры-тие ученые P. Doherty и R. Zinkernagel, (1996) были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

В-лимфоциты в роли антигенпредставляющих клеток способны уловить иммуноглобулиновым рецептором мембраны низкие дозы растворимых ан-тигенов, особенно при повторной антигенной стимуляции.

Эндотелиальные клетки могут выполнять антигенпредставляющую функ-цию в зоне инфекционного воспаления, то есть в месте проникновения анти-гена-аллергена.

Главный комплекс гистосовместимости - группа генов, играющих важную роль не только в регуляции контроля иммунного ответа на ал-лотрансплантаты, но и в контроле клеточных взаимодействий (Петров Р.В. и соавт., 1981; Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986; Медуницын Н.В, 1986).

В громадном большинстве случаев установлено отсутствие возмож-ности иммунного ответа на антиген без участия системы главного комплекса гисто-совместимости, поскольку иммунокомпетентной клеткой распознается не сама молекула антигена, а ее комплекс с молекулой белка – антигеном HLА (МНС). Кооперация клеток в иммунном ответе, участие CD4-Т-лимфоцитов и CD 8-Т-лимфоцитов также невозможны без антигенов системы HLA (МНС). Эффекторные механизмы иммунного ответа, обеспечиваемые Т-киллерами, осуществляются с помощью антигенов системы HLA I класса.

Установлено, что система HLA (МНС) локализуется на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной пары хромосом, включает примерно 105-106 генов. Продукты этих генов поставляются на мембраны клеток и яв-ляются антигенами гистосовместимости.

Гены, кодирующие антигены системы HLA, делят на IV класса.

Гены I класса - А, В, С, а кодируемые ими продукты - HLA-А, HLA-B, HLA-C. Гены II класса включают D-область, в которой, в свою очередь, вы-деляют 4 сублокуса: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В состав III класса входят гены компонентов комплемента С2, С4а, С4в, пропердиновый фактор Вf. Антигены III класса присутствуют в сыворотке, на мембранах клеток их нет. К IV классу условно отнесены гены, связь которых с системой HLA тре-бует дальнейших доказательств. Антигены HLA-системы I-II классов имеют гликопротеидную структуру. Антигены I класса присутствуют практически на всех ядросодержащих клетках организма, за исключением ранних эм-бриональных и злокачественных клеток; в наибольшем количестве представ-лены на мембранах лимфоцитов, эпителиальных клетках, эндотелии, денд-ритных антигенпредставляющих клетках. Антигены А, В, С локусов системы HLA занимают примерно около 1% клеточной поверхности.

Антигены II класса есть только на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, макро-фагах, дендритных антигенпредставляющих клетках.

Антигены I-II классов системы HLA выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Антигенам I класса отводится главная роль во взаи-модействии между клеткой-мишенью и Т-киллером в реакциях гиперчувст-вительности замедленного типа, в развитии инфекционного иммунитета. Между тем, Т-хелперы как предшественники, так и зрелые, распознают анти-гены II класса системы HLA в комплексе с негидролизованной частью анти-гена, в результате чего синтезируется интерлейкин-2. В свою очередь, интер-лейкин-2 стимулирует созревание эффекторных клеток - Т-киллеров.

В связи с этим очевидна важная роль активности генов I и II классов в ме-ханизмах развития иммунных и аллергических реакций.

Следует отметить, что в системе HLA в структуре DR, то есть генах II класса, предполагается наличие генов иммунного ответа (immune response).

HLA-DR-антигены экспонируются на В-лимфоцитах, макрофагах, эндоте-лии сосудов, сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, экспонируются лишь на фоне антигенной стимуляции.

Таким образом, HLA (МНС)- система представляет собой полиморфную систему генов и кодируемых ими продуктов- антигенов, экспонированных на мембранах различных клеток, участвующих в развитии иммунологических реакций.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел